精神分裂症的分子图谱解密：多组学整合揭示GRK2等关键基因的脑功能联系与临床意义

《Translational Psychiatry》：Deciphering the molecular tapestry of schizophrenia: integrating transcriptomics, neuroimaging, and clinical data for precision medicine

本研究针对精神分裂症(SCZ)病理机制不明确的难题，通过整合血液转录组、神经影像和临床数据开展多组学研究。发现SCZ患者血液中存在994个差异表达基因（DEGs），其中921个下调；fMRI显示前额叶、前扣带回等脑区功能活动异常。PLS分析揭示基因表达与脑功能、临床症状的显著关联，并筛选出GRK2、KLF3、TAOK2、ARFGAP45、AP1M1和GPAT2等6个共有关键基因，为SCZ的精准诊疗提供了新的生物标志物和靶点。

　　

在精神疾病研究领域，精神分裂症始终如同一个复杂的谜题，其病因涉及遗传、环境、脑功能异常等多重因素。尽管全基因组关联研究(GWAS)已发现大量风险基因位点，功能磁共振成像(fMRI)技术也揭示了患者大脑默认模式网络(DMN)等脑区的功能异常，但如何将分子水平的改变与脑功能变化、临床症状联系起来，仍是当前研究的瓶颈。由于临床评估缺乏生物学分辨率，传统方法难以建立症状与病理生理机制之间的直接关联，这促使研究人员寻求跨学科整合的研究策略。

发表于《Translational Psychiatry》的这项研究开创性地采用多组学整合方法，通过对43名精神分裂症患者和60名健康对照者同步采集血液转录组、静息态fMRI和临床评估数据，系统揭示了基因表达-脑功能-临床症状之间的内在联系。该研究不仅验证了血液转录组作为研究脑部疾病生物标志物的可行性，更通过交叉分析锁定了6个同时关联脑功能与临床症状的关键基因，为理解精神分裂症的分子机制提供了新视角。

研究人员采用的核心技术方法包括：基于Illumina Novaseq 6000平台的RNA测序（使用DESeq2进行差异表达分析，筛选标准|log₂FC|≥1.5且FDR校正后^q<0.05）；3.0T磁共振扫描获取静息态fMRI数据（计算低频振幅ALFF、区域一致性ReHo和度中心性DC三个指标）；以及偏最小二乘(PLS)相关性分析建立基因表达与神经影像/临床指标的多变量关联模型。所有样本均来自西京医院精神科就诊患者和本地社区健康对照。

DEGs分析在精神分裂症患者血液样本中的结果

RNA测序分析共鉴定出994个差异表达基因，其中73个基因显著上调，921个基因显著下调，呈现明显的转录抑制趋势。

功能富集分析显示这些基因显著富集于神经元发育、免疫炎症等相关通路，提示精神分裂症存在显著的神经发育异常和免疫紊乱。

静息态fMRI中精神分裂症患者与对照组脑区活动差异

fMRI分析发现患者组在右舌回、左缘上回、左中扣带等脑区ALFF值降低，而在左尾状核、右嗅皮质等区域活动增强。ReHo分析显示左中扣带、左颞上回等区域局部一致性下降，DC值分析表明右丘脑、蚓部等枢纽节点连接性改变，证实了精神分裂症患者存在广泛性脑功能网络紊乱。

基因表达与静息态fMRI指标及临床症状的相关性

PLS分析揭示了差异表达基因与18个fMRI指标间的显著关联，同时基因表达模式与PANSS、SCL-90等临床评分也呈现密切相关性。这种跨尺度关联表明外周血转录组变化能够反映大脑功能异常和临床症状的严重程度。

关键基因与临床症状的相关性分析

通过交叉分析发现GRK2、KLF3、TAOK2、ARFGAP45、AP1M1和GPAT2等6个基因同时与脑功能指标和临床症状相关。其中GPAT2（甘油-3-磷酸酰基转移酶2）作为脂质代谢关键酶，其下调可能通过影响神经元膜磷脂合成参与精神分裂症病理过程。

研究结论表明，血液转录组与脑功能影像的关联性验证了外周生物标志物用于研究精神疾病脑机制的可行性。精神分裂症中显著的基因下调趋势可能与慢性神经炎症、氧化应激及神经递质系统异常密切相关。发现的6个关键基因特别是GPAT2，为理解疾病提供了新的分子视角，其参与脂质代谢的功能提示神经元/胶质细胞损伤可能是精神分裂症的重要病理特征。尽管研究存在样本来源局限性和相关性无法推断因果性等不足，但建立的多组学整合分析框架为精神分裂症的生物标志物开发、精准诊断和靶向治疗策略制定提供了重要理论基础。这种跨尺度数据整合方法有望在未来应用于精神疾病预测模型构建和个体化治疗方案优化。