持续干燥黄斑期预测糖尿病黄斑水肿抗VEGF治疗成功停药的价值

《Scientific Reports》：Predictive value of uninterrupted dry macula duration for discontinuation of anti-VEGF therapy in diabetic macular edema

本研究针对糖尿病黄斑水肿(DME)患者长期抗VEGF治疗负担重、停药困难的问题，通过回顾性分析发现，维持黄斑持续干燥（中央视网膜厚度CMT≤290μm）7-10个月，与后续3年以上成功停药显著相关。该研究为DME治疗策略优化提供了新思路，有望减轻患者治疗负担。

　　

在糖尿病视网膜病变的治疗领域，抗血管内皮生长因子（抗VEGF）药物注射虽然能有效缓解糖尿病黄斑水肿（DME），但患者往往需要长期甚至终身接受治疗。频繁的眼内注射不仅带来沉重的经济负担，还增加了感染风险，导致许多患者治疗依从性下降。更令人困扰的是，一旦停止治疗，DME很容易复发，造成视力再次下降。那么，是否存在一种策略，能够让部分DME患者在经过一段时间的积极治疗后安全停药，同时保持病情长期稳定呢？

最近发表在《Scientific Reports》的一项研究为这个临床难题带来了新的启示。由日本信州大学眼科学系的Toshinori Murata教授领衔的研究团队发现，关键在于治疗期间能否让患者的黄斑区保持"持续干燥"状态。也就是说，在为期两年的强化治疗期间，如果患者的中央视网膜厚度（CMT）能够连续数月维持在较低水平（特别是≤290μm），那么他们在停止抗VEGF治疗后，有较高概率能够保持三年以上不复发。

为了验证这一假设，研究人员开展了一项多中心回顾性研究，分析了15例完成KESTREL III期临床试验的日本DME患者的长期随访数据。这些患者在接受为期2年的brolucizumab或aflibercept治疗后，又被随访了至少3年，从而为研究治疗停药后的长期效果提供了宝贵资料。

研究方法主要包括回顾性队列分析、光学相干断层扫描（OCT）影像评估、点二列相关分析和Firth逻辑回归分析。研究纳入了15例来自4家日本研究中心、完成KESTREL试验并有≥3年随访数据的DME患者。通过分析28个时间点的CMT测量值，定义了不同阈值（270-320μm）的"干燥黄斑"状态，并比较了持续干燥时间与累积干燥时间对治疗停药的影响。

成功停药组与继续治疗组的CMT比较

在整个2年的KESTREL研究期间，成功停药组始终表现出较薄的CMT，多数时间保持在320μm水肿阈值以下。基线时，继续治疗组的CMT为566.9±39.9μm，而成功停药组为444.8±28.3μm。这种差异在首次注射后（356.7±23.9μm对316.8±24.9μm）和整个研究期间持续存在，但可能因样本量有限而未达到统计学显著性。

持续干燥黄斑时间与抗VEGF停药的相关性

研究发现，当干燥黄斑定义为CMT≤290μm时，持续干燥时间与成功停药呈中度相关（r=0.567，p=0.028）。相关性随着阈值严格而增强，在CMT≤280μm时最显著（r=0.647，p=0.009）。相比之下，包含短暂复发的累积干燥时间与停药无显著相关性，提示即使短暂的DME复发也会削弱成功停药的可能性。

实现50%停药概率所需的持续干燥时间

通过Firth逻辑回归分析估计，在不同CMT阈值下实现50%停药概率所需的持续干燥时间分别为：CMT≤290μm需9.62个月（95%CI：3.69-15.55），CMT≤280μm需7.34个月（95%CI：3.62-11.07），CMT≤270μm需5.61个月（1.66-9.57）。这表明维持黄斑在≤280μm以下约7个月，半数的DME患者可能成功停药。

典型病例的CMT变化模式

研究展示了四个典型病例，说明了不同治疗反应模式对停药结局的影响。

病例1（aflibercept治疗成功停药）：基线CMT为343μm，经5次月负荷注射后仍高于280μm，直至第13个月才首次低于阈值，随后在试验第二年内持续保持干燥。总干燥时间11个月，持续干燥时间10个月，超过7.34个月的阈值。

病例2（aflibercept治疗失败）：基线CMT为710μm，经2次月注射后即低于280μm，但呈现典型的"锯齿状"波动模式，每2个月复发一次。总干燥时间16个月，但持续干燥时间仅6个月，低于停药阈值。

病例3（brolucizumab治疗成功停药）：基线CMT为494μm，2次注射后即低于280μm，除第19个月外持续保持干燥。总干燥时间22个月，持续干燥时间9个月，超过阈值。

病例4（brolucizumab治疗失败）：基线CMT为639μm，3次注射后低于280μm，但在维持期出现波动。总干燥时间16个月，持续干燥时间7个月，略低于阈值。

研究结论与讨论部分指出，糖尿病作为一种全身性血管闭塞性疾病，在视网膜中引起毛细血管闭塞，导致视网膜神经元缺血。缺血细胞通过上调缺氧诱导因子（HIF）和VEGF表达，促进新生血管形成和血浆渗漏，这种渗漏虽然可能为缺血细胞提供氧气和营养物质，但也会导致DME和视力下降。抗VEGF治疗通过抑制VEGF活性来减轻血管渗漏，从而改善视力，但需长期治疗。

本研究创新性地提出，维持黄斑持续干燥6-10个月可能通过减少缺血细胞的VEGF过度生产而促进治疗成功停药。可能的机制是：长期水肿消退减少了渗漏血浆对缺血细胞的氧气供应，持续缺氧可能导致缺血细胞坏死，从而停止VEGF过度生产。brolucizumab表现出比aflibercept更高的持续干燥黄斑达成率（63.5%对51.9%），这可能解释了其较高的停药成功率（7/10对1/5）。

该研究的临床意义在于为DME治疗策略提供了新方向：采用长效抗VEGF药物（如brolucizumab）积极治疗，以达成并维持黄斑持续干燥（CMT≤290μm）至少7个月，可能显著提高成功停药概率，减轻患者治疗负担。然而，研究存在样本量小、回顾性设计等局限，需更大规模前瞻性研究验证。未来研究可探索持续干燥黄斑促进停药的具体分子机制，以及如何优化治疗策略以提高持续干燥黄斑达成率。