综述：数字依从性技术改善结核病患者用药依从性的随机对照试验系统评价和荟萃分析

《npj Primary Care Respiratory Medicine》：Digital adherence technology to improve medication adherence in tuberculosis patients: a systematic review and meta-analysis randomized control trials

本综述系统评价了19项随机对照试验（>10,000例患者），证实数字依从性技术（DAT）在提高结核病（TB）用药依从性方面显著优于直接面视下治疗（DOT），合并比值比（OR）为2.853（95% CI: 2.144-3.796; p<0.001）。亚组分析显示，视频观察治疗（VOT）、药物事件提醒监测器（MERM）和短信（SMS）提醒效果稳定，而摄入传感器（IS）和生物特征监测系统（BMS）效应值最高但置信区间较宽。DAT在高收入和中高收入国家更有效，在低收入环境中的效果尚不确定。研究支持将DAT作为全球结核病控制工作的组成部分进行推广。

　　

引言

结核病（Tuberculosis, TB）仍然是重大的全球健康挑战，2023年估计有1080万新发病例和125万死亡病例。尽管在治疗和预防策略方面取得了进展，结核病仍然对低收入和中等收入国家造成不成比例的影响，这些国家的社会经济障碍和有限的医疗保健服务加剧了其负担。

结核病治疗的依从性对于实现积极的患者结局、预防耐药性和减少社区传播至关重要。除了结核病患者常报告的副作用外，漫长的治疗持续时间常常导致遗忘和治疗疲劳。这些因素进一步使依从性复杂化，并强调了在整个治疗过程中持续参与的重要性。

直接面视下治疗（Directly Observed Therapy, DOT）长期以来一直是确保依从性的标准方法，通过家庭成员、卫生工作者或社区提供者监督服药以提高结局。虽然DOT已证明有效，但其实施面临重大挑战，包括家庭支持有限、人员配备不足以及对患者可接受性的担忧。

为了应对这些局限性，数字依从性技术（Digital Adherence Technologies, DAT）作为创新的、以患者为中心的替代方案出现。这些工具包括短信（Short Message Service, SMS）提醒、视频观察治疗（Video-Observed Therapy, VOT）、电子药盒和可摄入传感器，它们提供了可扩展、可定制的解决方案以支持患者的整个治疗过程。

尽管DAT的应用日益广泛，但其有效性的证据并不一致。短信提醒显示出好坏参半的结果，一些研究报告依从率显著提高，而其他研究则发现效果微乎其微。同样，VOT的有效性也因具体情境而异。电子药盒虽然有前景，但受到高实施成本的阻碍，而可摄入传感器由于潜在的长期副作用和其他因素引发了关于患者接受度的担忧。

虽然有几项系统评价调查了VOT和SMS提醒等个别DAT在结核病治疗中的有效性，但它们在范围和方法学严谨性上存在显著局限性。例如，Sundaram等人仅关注VOT，主要依赖队列研究，且由于缺乏随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）而普适性有限。Nglazi等人检查了SMS干预措施，但仅确定了一项RCT，总体证据质量低且异质性高。Sholikhah等人包含了各种数字健康干预措施，但缺乏评估依从性结局的清晰框架，且未专门关注RCTs。Ridho等人使用RCTs对多种DAT类型进行了更广泛的综合，但未按干预类型或国家收入水平进行亚组荟萃分析，使得关键的情境差异未被探索。这些局限性共同强调需要进行一项专门聚焦于RCTs、包含亚组比较、并提供关于DAT在不同情境和技术中差异有效性的细致见解的全面且方法学稳健的系统评价和荟萃分析。

方法

本系统评价和荟萃分析旨在综合来自RCTs关于各种DAT在改善结核病用药依从性方面有效性的证据。具体而言，研究比较了不同国家收入水平和干预类型（包括与传统的DOT方法比较）下DAT的有效性。

方案与注册

本系统评价和荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南进行。评价方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册。

资格标准

本系统评价的纳入标准侧重于涉及被诊断患有结核病并接受使用DAT（如SMS提醒、VOT、电子药盒等）干预的患者，与接受DOT（包括卫生工作者、家庭成员或社区志愿者观察）的患者进行比较的RCTs。研究需要报告与结核病患者用药依从率相关的结局。如果研究以可量化的方式报告用药依从性结局（例如，治疗完成率、漏服剂量、治愈率），则被纳入，无论依从性是主要还是次要结局。相反，被排除的研究包括观察性研究、系统评价、荟萃分析、社论和研究方案。

信息来源与检索策略

在PubMed、Scopus、EBSCO（Medline）和ScienceDirect四个主要数据库中进行了全面的文献检索，时间从建库至2024年11月7日。检索策略结合了与结核病、数字依从性技术和治疗依从性相关的MeSH术语和自由文本关键词。检索遵循PICO框架。

数据收集过程与数据项

从每项纳入研究中提取的数据包括第一作者姓名和发表年份、研究国家及其世界银行收入分类（2024年）、研究设计和设置、样本量和参与者特征。还记录了干预信息，包括采用的数字依从性技术类型（如SMS提醒、视频观察治疗）和比较干预（通常是DOT）。此外，记录了与用药依从性、治疗完成和治疗成功相关的主要和次要结局指标。

用药依从性根据原始研究的定义而定，这些定义在各试验中有所不同，包括治疗完成率、漏服剂量、治愈率和经过验证的依从性量表等指标。在本评价中，依从性主要基于直接测量（如漏服剂量）定义。然而，当此类数据不可用时，治愈率等替代指标被视为依从性的代理指标，遵循结核病依从性研究的常见做法。对于荟萃分析，所有结局均被二分为依从与非依从以计算效应大小。

所有作者独立筛选标题和摘要以确定初步资格。随后，根据预定义的纳入标准评估全文文章。筛选或数据提取过程中的任何分歧均通过所有评审员讨论和协商一致解决。

偏倚风险评估

使用JBI随机对照试验关键评估清单评估纳入RCTs的方法学质量。研究根据13项标准进行评分，产生以下质量评分类别：高质量：9-13；中等质量：5-8；低质量：1-4。所有作者独立进行评估。分歧通过协商一致解决。质量评估的目的是评估纳入研究的内部有效性和方法学严谨性，从而确保综合结果基于稳健可信的证据。

数据合成与统计分析

进行了荟萃分析以评估DAT与DOT相比对结核病用药依从性的汇总效应大小。考虑到研究间的变异性，使用随机效应模型合成结果。效应大小以比值比（Odds Ratio, OR）和95%置信区间（Confidence Interval, CI）呈现，基于从每项研究提取的原始二分数据（即每组的依从患者数和总人数）。这些计算使用综合荟萃分析（Comprehensive Meta-Analysis, CMA）软件进行。

使用森林图可视化个体和汇总效应大小。按DAT类型和国家收入水平进行亚组分析。使用I²统计量评估异质性，I²值高于50%表示存在实质性异质性。使用漏斗图和Egger回归检验评估发表偏倚。

结果

研究选择

研究选择过程遵循PRISMA 2020指南。从四个主要数据库共检索到966条记录。去除67篇重复文献后，另有105条记录因元数据不完整或导入错误被自动参考文献管理工具标记为不合格，剩下794条独特记录进行筛选。经过标题和摘要筛选，排除了600篇。在剩余189篇寻求获取全文的报告中，有104篇在全文筛选后被排除，因为它们仅评估DAT或DOT而无比较组。共评估了85篇全文文章的资格，最终排除了60项观察性研究、4篇研究方案和2篇系统评价。最终，19项随机对照试验符合纳入标准并被纳入最终综合。

研究特征

本评价纳入了2015年至2024年间发表的19项RCTs，均评估了各种DAT与传统DOT相比在改善结核病治疗结局方面的有效性。研究在13个国家进行，包括喀麦隆（n=1）、中国（n=5）、埃塞俄比亚（n=2）、肯尼亚（n=1）、摩尔多瓦（n=1）、南非（n=1）、苏丹（n=1）、泰国（n=1）、乌干达（n=1）、英国（n=1）和美国（n=4）。样本量从61到4173名参与者不等，大多数研究是在真实世界结核病护理环境中进行的多中心或整群随机试验。

在这些研究中，SMS提醒是评估最频繁的DAT，在七项研究中使用。VOT在八项研究中进行了评估，显示出在提高依从性和患者可接受性方面的一致证据。三项研究调查了MERM的使用，另一项研究了生物特征监测系统（BMS），一项研究采用了带有无线观察治疗的可摄入传感器（IS）来确认剂量摄入。此外，一项试验实施了结合多种DAT方法的复合干预。

测量的结局包括用药依从性、治疗完成率、漏服剂量次数和治愈率。使用DAT的干预组报告的依从率范围为79%至99%，而DOT对照组为61.5%至86.8%。值得注意的是，使用MERM和SMS组合的研究显示漏服剂量显著减少，而基于视频的干预措施一致地改善了依从性和患者满意度。这些试验共涉及超过10，000名患者，为将DAT整合到结核病规划提供了强有力的比较证据。

质量评估与发表偏倚结果

使用JBI关键评估清单评估了19项纳入RCTs的方法学质量。15项研究被评为高质量，2项为中等质量，而两项研究由于对盲法和分配的报告有限而呈现不明确的风险。大多数试验充分报告了随机化方法、基线可比性和结局测量。

各研究一个一致的局限性是缺乏盲法，尤其是在参与者和人员中，考虑到SMS或VOT等干预措施的性质，这是可以理解的。几项研究（如Fang等人；Bediang等人）也未报告结局评估者盲法，存在潜在的检测偏倚。尽管如此，大多数研究保持了完整的随访并使用适当的统计分析。这些发现表明总体偏倚风险为低至中度，大多数纳入研究具有强大的内部有效性，但盲法方面的局限性应予以考虑。

主要发现

荟萃分析纳入了19项随机对照试验，评估DAT与DOT相比在改善结核病患者用药依从性方面的有效性。DAT干预组与对照组相比，用药依从性的总体汇总OR为2.853（95% CI: 2.144-3.796; p < 0.001）。这一发现表明，接受DAT干预的患者坚持结核病治疗方案的可能性是接受标准DOT患者的近三倍。

森林图显示，大多数个体研究报告了统计学上显著的依从性改善，几项研究的OR高于2.0且置信区间较窄。一些最有效的干预措施包括SMS提醒和MERM设备的组合，以及VOT方法。

然而，少数研究显示出较宽的置信区间或非显著性结果，特别是在样本量较小的试验或测试早期技术的试验中，例如可摄入传感器和电子VOT系统。由于观察到研究间存在实质性异质性（I² = 84.6%, p<0.001），荟萃分析中使用了随机效应模型。

按DAT类型进行的亚组分析

虽然所有DAT类别在改善结核病用药依从性方面均显示出积极趋势，但效应大小和统计学意义因干预类型而异。

结果显示，VOT（8项研究）显著改善了用药依从性（OR: 2.604; 95% CI: 1.501-4.519; p=0.001），SMS提醒（6项研究；OR: 2.544; 95% CI: 1.385-4.674; p=0.003）和MERM（4项研究；OR: 2.730; 95% CI: 1.195-6.238; p=0.017）也是如此。这些发现在多项试验中一致且稳健。

相比之下，BMS（OR: 3.108; 95% CI: 0.656-14.716; p=0.153）、可摄入传感器（OR: 6.821; 95% CI: 0.888-52.406; p=0.065）和SMS+MERM组合（OR: 2.636; 95% CI: 0.646-10.773; p=0.176）等单研究亚组显示出较高的效应大小但结果不显著且置信区间宽，表明需要进一步研究。总体而言，证据表明VOT、SMS和MERM是当前文献支持的最一致有效的DAT。

按DAT类型进行的亚组分析揭示了几个亚组中存在相当大的异质性。I²值表明，在MERM（I²=89.5%）、SMS提醒（I²=95.3%）和VOT（I²=79.6%）组中，研究间存在高度变异性，表明这些亚组内纳入研究的效应大小差异很大。

按国家收入水平进行的亚组分析

DAT在不同经济环境下的有效性存在差异。

在高收入经济体中，评估了两种类型的DAT。IS显示出较高的点估计值（OR: 6.821; 95% CI: 0.801-30.320; p=0.079），但较宽的置信区间和不显著的p值表明精确性有限，可能是由于样本量小。相比之下，在多项研究中分析的VOT显示出统计学上显著的效果（OR: 2.776; 95% CI: 1.207-6.384; p=0.016），表明对其在高收入环境中使用的有力支持。

在中高收入经济体中，几种DAT显示出统计学上显著的益处。MERM显示汇总OR为2.934（95% CI: 1.480-7.500; p=0.025），而SMS提醒产生的OR为2.615（95% CI: 1.026-6.654; p=0.044）。在该组中广泛研究的VOT也显示汇总OR为2.942（95% CI: 1.072-8.075; p=0.036）。有趣的是，SMS提醒和MERM的复合干预显示出较强的点估计值（OR: 2.639），但置信区间较宽且p值不显著（95% CI: 0.559-12.459; p=0.220）。

在中低收入经济体中，DAT的有效性似乎变化更大。BMS显示出有利但不显著的效果（OR: 3.108; 95% CI: 0.575-16.804; p=0.188），SMS提醒（OR: 2.823; 95% CI: 0.877-9.087; p=0.082）和VOT（OR: 1.450; 95% CI: 0.281-7.470; p=0.657）也是如此。较宽的置信区间和不显著的p值表明在这些环境中存在更大的不确定性，可能源于实施过程中的情境或操作挑战。

在低收入经济体中，两项研究评估了MERM和SMS提醒。MERM显示无效果（OR: 1.000; 95% CI: 0.041-24.312; p=1.000），而SMS提醒产生的OR为1.949（95% CI: 0.386-9.846; p=0.420），两者均无统计学意义。这些发现表明，DAT在中高收入和高收入环境中似乎更一致有效，而在低收入环境中的结果仍无定论，需要进一步调查。

虽然分析就收入水平如何影响DAT有效性提供了有用的方向性见解，但几个亚组（特别是在低收入和中低收入环境中）的研究数量有限，需要谨慎解读。

按国家收入水平进行的亚组分析揭示了一些类别中存在相当大的异质性。值得注意的是，在中高收入国家进行的MERM干预（I²=92.8%）、基于SMS的干预（I²=98.1%）、高收入国家的VOT（I²=86.9%）和中高收入国家的VOT（I²=62.3%）中观察到高度异质性。这些发现表明，效应大小存在显著差异，取决于经济背景和数字依从性技术的类型。

敏感性分析

进行了留一法敏感性分析以评估汇总效应估计的稳健性。依次剔除19项纳入研究中的每一项，并重新运行荟萃分析，以评估是否有任何单一研究对总体结果产生不成比例的影响。所有迭代的汇总比值比范围在2.704至3.000之间，且所有情况下的结果均保持统计学显著（p<0.001）。这些发现表明荟萃分析是稳健的，未受到任何个体研究的过度影响。结果的稳定性加强了对数字依从性技术显著改善结核病用药依从性（与DOT相比）这一结论的信心。

发表偏倚

通过漏斗图的视觉检查和Egger回归不对称检验评估发表偏倚。虽然漏斗图显示出一定程度的视觉不对称（可能受到小研究分布的影响），但这并未得到统计学证实。Egger检验产生了不显著的结果（p=0.979），表明没有小研究效应或发表偏倚的证据。这些发现共同表明发表偏倚风险较低，并支持荟萃分析结果的稳健性。

讨论

本研究旨在综合评估DAT在改善结核病用药依从性方面有效性的RCTs证据。研究结果为将DAT整合到结核病治疗规划提供了有力支持。对19项RCTs的汇总分析显示，使用DAT的患者依从性比接受DOT的患者显著提高，汇总OR为2.85（95% CI: 2.14-3.80; p<0.001）。这些结果强化了DAT作为可扩展、以患者为中心的干预措施在改善结核病护理治疗结局方面的价值。

我们的发现与先前强调移动健康干预在结核病管理中潜力的评价一致。然而，本研究通过纳入截至2024年新近发表的RCTs，并按干预类型和国家收入水平分解DAT的效果，推进了文献进展。这种分层方法允许对什么有效、对谁有效以及在什么条件下有效进行更细致的解释。

亚组分析揭示了不同DAT类型有效性之间存在有意义的差异。IS和BMS显示出较高的效应估计值，但这些结果来自单项研究。因此，应将其解释为个体结局而非汇总效应，并因置信区间宽和普适性有限而需谨慎对待。相比之下，得到更广泛研究的干预措施——VOT、SMS提醒和MERM——在不同人群和研究环境中一致地表现出显著效果且置信区间更窄，增强了其可信度和可重复性。

按国家收入水平进行的分析进一步细化了我们对其情境适用性的理解。在高收入国家，VOT显示出统计学上显著的依从性改善，这可能得益于更强的数字基础设施和用户素养。与IS相关的发现因数据有限而无定论。在中高收入环境中，MERM和SMS提醒尤其有效，在可行性和影响之间提供了平衡。在中低收入和低收入环境中，没有纳入研究显示DAT具有统计学显著效果。由于试验数量有限以及可能存在的基础设施、连通性和用户参与度等实施障碍，应谨慎解读这些发现。

这些发现对临床实践和结核病政策具有重要启示。项目规划者和卫生当局应优先选择与其当地卫生系统能力和数字基础设施相匹配的DAT解决方案。例如，SMS提醒可作为资源匮乏环境下的低成本切入点，而基于视频的方法可能适用于拥有足够宽带和智能手机普及率的城市或高收入地区。混合模式，例如将SMS与视频检查或依从性仪表板集成，可能会进一步增强灵活性和可扩展性。实施这些技术应辅以患者教育、提供者培训以及与现有结核病监测系统的整合。

本评价因其严谨的方法学而得到加强，包括遵循PRISMA指南、使用注册方案、全面的多数据库检索以及多位评审员的独立筛选和评估。专门纳入RCTs增强了内部有效性。亚组和敏感性分析证实了结果的稳健性，而Egger检验（p=0.979）和轻微不对称的漏斗图表明发表偏倚风险极低。

然而，应注意几个局限性。首先，观察到研究间存在实质性异质性，反映了研究设计、干预实施、人群特征和依从性测量方面的差异。尽管按DAT类型和国家收入水平进行了亚组分析，但几个亚组（如SMS、MERM）的异质性仍然很高，表明存在其他未测量或情境特异性因素的影响。这证明了使用随机效应模型的合理性，但也表明在跨环境推广汇总估计值时需谨慎。其次，大多数试验未实施盲法——考虑到数字干预的性质，这是可以理解的——但这可能引入了性能或检测偏倚。第三，IS和BMS等干预措施在相对较少的研究中进行了评估，限制了对这些模式结论的强度。

未来的研究应优先对个体和复合DAT干预进行成本效益分析，特别是在资源分配至关重要的低和中低收入环境中。还需要纵向研究来评估DAT对治疗完成、预防复发和结核病传播结局的持续影响。此外，探索患者和提供者观点的定性研究可以深入了解数字素养障碍、可接受性和真实世界可行性。应鼓励对多组分或混合方法（例如，MERM+SMS或VOT+咨询）进行评估，以确定组合模式是否比单一干预更有效地提高依从性。标准化结局测量和报告框架将进一步增强不同环境间的可比性并支持政策转化。

结论

本系统评价和荟萃分析表明，SMS提醒、VOT和MERM等DAT通常比传统DOT更有效，亚组分析支持其在多种情境下的使用。然而，IS和BMS等一些干预措施仅在单项研究中得到评估；因此，尚不能确认它们相对于传统策略的一致优越性。此外，简化的DAT（如SMS提醒）在低收入环境中可能具有前景，而先进技术（如MERM和VOT）在中高收入和高收入国家似乎更可行和有效。这些解释基于亚组发现，但需要进一步研究以确认它们在不同经济环境中的实施适用性。