低糖饮食的双刃剑：葡萄糖限制通过外泌体TRAIL促进肺癌转移的机制警示

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Starving tumor, feeding metastasis: a warning about low-carbohydrate diets in cancer therapy

本刊推荐：为解决低糖饮食抗癌疗法可能促进转移的临床悖论，Wu等开展葡萄糖限制对肿瘤转移影响的研究，发现其通过诱导肿瘤细胞分泌外泌体TRAIL，重塑肺免疫微环境形成促转移龛，并提出PVR-TIGIT轴阻断联合疗法。该研究发表于《Cell》，对肿瘤代谢治疗安全性具有里程碑意义。

　　

近年来，通过限制碳水化合物摄入来“饿死”肿瘤的低糖饮食疗法，成为癌症治疗领域备受关注的新策略。这种疗法的理论基础源自上世纪20年代诺贝尔奖得主奥托·沃伯格发现的“Warburg效应”——肿瘤细胞即使在不缺氧的情况下，也会优先选择通过糖酵解途径快速消耗葡萄糖来获取能量，并产生大量乳酸。这种特殊的代谢重编程使得肿瘤细胞对葡萄糖产生强烈依赖性，因此理论上通过饮食或药物限制葡萄糖供应，可以抑制肿瘤生长。然而，这种看似直接的“饥饿疗法”在临床应用中却显现出令人困惑的悖论：虽然确实能延缓原发性肿瘤的生长，但患者的总生存期并未得到相应改善，甚至出现更高的转移风险。这一矛盾现象引发了科学家的深入思考：限制葡萄糖这一抗癌策略，是否在抑制原发瘤的同时，无意中为肿瘤转移打开了“后门”？

针对这一关键问题，韩国釜山国立大学的Kim Byeongsoo和Youn BuHyun研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上发表了对Wu等人在《Cell》上最新研究的深度解读。该研究通过多组学分析、动物模型和分子机制实验，系统揭示了葡萄糖限制促进肿瘤转移的全新机制，并提出了相应的解决方案。

主要技术方法

研究团队首先利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库，对22种癌症类型的2514例患者肿瘤基因表达数据进行分析，评估葡萄糖代谢特征与术后复发的关系。在动物实验中，他们建立了肝癌、黑色素瘤和乳腺癌原位移植瘤模型，饲喂低糖饮食，观察对原发瘤和肺转移的影响。机制研究方面，采用外泌体分离鉴定、蛋白质印迹、免疫荧光等技术分析葡萄糖限制下肿瘤细胞的分泌组变化，并通过流式细胞术评估肺组织免疫细胞亚群和功能状态。此外，利用受体阻断抗体进行干预实验验证关键信号通路。

研究结果

临床数据分析揭示代谢-转移悖论

Wu团队通过对大规模临床数据的挖掘发现了一个惊人现象：在15种癌症类型中，具有低葡萄糖代谢特征标签的肿瘤，与术后两年内较高的复发率显著相关。这一发现在肝细胞癌（HCC）患者中得到了进一步验证：通过FDG-PET成像和乳酸脱氢酶（LDH）活性检测等多模态分析，确认低葡萄糖代谢的HCC肿瘤确实表现出更强的转移倾向。这一临床证据强烈提示，肿瘤的低糖代谢状态与其转移潜能之间存在内在联系，而非偶然现象。

动物实验证实低糖饮食的双重效应

为验证这一临床观察的因果关系，研究者在多种原位移植瘤小鼠模型中进行了严格控制饮食的实验。结果明确显示，低糖饮食确实能有效抑制原发性肿瘤的生长，这与传统理论预期一致。然而，令人意外的是，同一批小鼠的肺部转移灶数量却显著增加。更重要的是，这种促转移效应与原发性肿瘤的大小无关，表明葡萄糖限制本身激活了一个独立于原发瘤生长的系统性促转移机制。

外泌体TRAIL介导远程信号传递

机制探索发现，葡萄糖限制诱导内质网（ER）应激，激活应激传感器如IRE1α和PERK。这一过程上调内质网应激相关E3连接酶HRD1，催化TRAIL发生K63连接的泛素化修饰。随后，泛素化的TRAIL被ESCRT（内体分选复合物）机制识别并分选进入外泌体，从而被大量释放到血液循环中。这些携带TRAIL的肿瘤来源外泌体远程迁移至肺部，通过与其受体TNFRSF10B（肿瘤坏死因子受体超家族成员10B）结合，主要作用于肺巨噬细胞。

PVR-TIGIT轴导致NK细胞功能耗竭

TRAIL-TNFRSF10B的结合激活了肺巨噬细胞内的NF-κB（核因子κB）信号通路，从根本上重编程了巨噬细胞的功能状态。这些被重编程的巨噬细胞高表达脊髓灰质炎病毒受体（PVR），进而通过PVR与肺组织自然杀伤（NK）细胞表面的TIGIT（T细胞免疫受体含免疫球蛋白和ITIM结构域）受体相互作用。这一相互作用导致NK细胞功能耗竭和数量减少，显著削弱了肺部天然的免疫监视功能，为循环肿瘤细胞的 colonization（定植）创造了有利的免疫抑制性预转移龛。

转化医学价值：风险预测与联合治疗策略

该研究的突出亮点在于不仅揭示了机制，还提出了具体的临床解决方案。一方面，研究者发现血浆外泌体TRAIL可作为预测术后肺转移的非侵入性生物标志物，在HCC验证队列中，其对1年内肺转移预测的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达到0.824，显著优于传统标志物。另一方面，针对促转移的关键环节，使用抗TIGIT抗体阻断PVR-TIGIT信号轴，不仅能完全消除低糖饮食诱导的肺转移，还与葡萄糖限制协同增强了对原发性肿瘤的抑制作用。这为安全利用低糖饮食的抑瘤效果提供了有效的联合策略。

结论与展望

Wu等人的研究是肿瘤代谢治疗领域的一个里程碑，它深刻揭示了系统性代谢干预的复杂性：低糖饮食并非简单的“有益”或“有害”，而是对原发性肿瘤生长和转移进程产生截然不同甚至相反的影响。这一发现强烈质疑了肿瘤营养学中“一刀切”的饮食建议模式，推动领域向更精准的个性化方向转变：即根据患者肿瘤的代谢特征、疾病分期以及联合治疗方案，量身定制饮食策略。

该研究开辟了多个未来研究方向：葡萄糖限制是否在其他常见转移部位（如脑、肝、骨）也诱导类似的促转移机制？其他饮食干预措施是否也会系统性地影响预转移龛？ beyond（超越）转移，这种“喂养”效应是否还会促进化疗/放疗抵抗或肿瘤细胞可塑性等恶性表型？对这些问题的探索，将深化我们对肿瘤代谢与系统免疫相互作用的复杂网络的理解，最终推动更安全、更有效的癌症综合治疗策略的出现。