综述：曲妥珠单抗德鲁克泰坎在HER2阳性胃癌治疗中的应用：全面综述

《Future Oncology》：Trastuzumab deruxtecan in the treatment of HER2-positive gastric cancer: a comprehensive review

HER2阳性胃癌/胃食管 junction癌的二线治疗首选为靶向ADC药物T-DXd，其通过高剂量（6.4mg/kg）和旁观者效应实现显著生存获益，但需警惕剂量依赖性间质性肺病（ILD）。临床应用需结合患者年龄、肺功能及既往治疗史调整剂量，并探索联合免疫治疗、HER2-low亚群及辅助治疗新场景。

　　### 三联疗法：T-DXd在胃癌和胃食管交界癌治疗中的进展与挑战

近年来，随着分子靶向治疗和免疫治疗的快速发展，胃癌（GC）和胃食管交界癌（GEJC）的治疗策略经历了显著的变革。HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性胃癌患者，尤其是那些在一线治疗后出现疾病进展的患者，已成为抗HER2治疗的重点人群。其中，Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）作为一种新型的抗体-药物偶联物（ADC），因其显著的疗效和可接受的耐受性，已被广泛应用于HER2阳性胃癌的治疗中。然而，尽管T-DXd在临床试验中表现出色，其在实际应用中仍面临诸多挑战，尤其是在安全性、耐药机制和治疗策略的优化方面。

#### T-DXd的临床开发历程

T-DXd的临床开发始于对HER2阳性乳腺癌的探索，2019年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准。随后，T-DXd在HER2阳性胃癌和胃食管交界癌中的应用也逐步展开。在亚洲地区，T-DXd的临床试验，如DESTINY-Gastric01，显示了其在第三线或之后治疗中的显著疗效，客观缓解率（ORR）高达51%，远高于传统化疗（14%）。这一结果为T-DXd在HER2阳性胃癌中的应用奠定了基础。

紧接着，DESTINY-Gastric02研究在西方国家进一步验证了T-DXd作为二线治疗的潜力，显示出41.8%的ORR，使得T-DXd在非亚洲国家也获得了有条件批准。而在全球范围内，DESTINY-Gastric04作为首个随机对照的III期试验，进一步确立了T-DXd作为HER2阳性胃癌患者的二线标准治疗方案。在这一研究中，T-DXd的中位总生存期（OS）达到了14.7个月，显著优于传统化疗组的11.4个月。这些临床试验的结果不仅推动了T-DXd的全球应用，也为后续的研究提供了坚实的数据支持。

#### T-DXd在一线治疗中的探索

尽管T-DXd在二线治疗中已显示出良好的疗效，但其在一线治疗中的应用仍处于探索阶段。目前，多个临床试验正在评估T-DXd在一线治疗中的潜力。例如，DESTINY-Gastric05研究正在比较T-DXd与传统治疗方案在HER2阳性胃癌患者中的疗效，其中T-DXd的剂量为5.4 mg/kg，与化疗联合使用。此外，ARTEMIDE-Gastric01试验也在探索T-DXd与其他药物的联合应用，如新型双特异性抗体rilvegostomig。这些研究旨在进一步拓展T-DXd的应用范围，并提高其在早期治疗中的疗效。

然而，T-DXd在一线治疗中的应用也面临一定的挑战。例如，在DESTINY-Gastric03试验中，T-DXd与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用时，显示出较高的不良反应发生率，特别是与ILD相关的风险。因此，研究者正在探索如何在保证疗效的同时，降低其毒性。通过调整剂量和优化治疗方案，一些研究已经显示出较低剂量的T-DXd与免疫治疗联合使用时的可行性。这些发现为T-DXd在一线治疗中的应用提供了新的思路。

#### T-DXd的耐药机制研究

尽管T-DXd在临床试验中表现出色，但其耐药机制仍然是研究的重点。HER2表达水平的下降和ADC内部化能力的减弱是导致耐药的主要原因。在DESTINY-Gastric01试验中，有11例患者在治疗后出现了HER2表达的完全丢失，而另一部分患者则表现出HER2表达的下降。这表明，HER2的表达水平对T-DXd的疗效具有重要影响。

此外，ADC内部化和细胞内处理的效率也是影响疗效的关键因素。一些研究发现，EGFR的过度表达可能会影响ADC的内部化过程，从而降低其疗效。为了克服这一问题，研究者正在探索通过联合使用EGFR抑制剂来增强T-DXd的疗效。例如，与不可逆HER2抑制剂pyrotinib的联合使用显示出良好的抗肿瘤效果。

在药物负载方面，T-DXd的payload（药物部分）——一种拓扑异构酶I抑制剂——的耐药性也是研究的一个重点。一些患者在治疗过程中出现了对payload的耐药，这可能与拓扑异构酶I的突变有关。例如，D533G突变已被发现与T-DXd的耐药相关。因此，了解和克服这些耐药机制对于提高T-DXd的长期疗效至关重要。

#### T-DXd在实际临床中的应用与管理

在实际临床应用中，T-DXd的剂量调整和不良反应管理是需要重点关注的问题。由于HER2阳性胃癌患者通常具有更高的肿瘤负荷和较差的体能状态，因此在实际治疗中，T-DXd的剂量往往需要进行调整。根据一项扩展访问研究，35.9%的患者需要将剂量从6.4 mg/kg降低至5.4 mg/kg。这表明，实际临床中的剂量调整是必要的，以确保治疗的安全性和有效性。

此外，T-DXd相关的不良反应，尤其是ILD（间质性肺病），在实际应用中也需要引起重视。在一项日本的上市后监测研究中，发现ILD的发生率约为8.5%，其中部分病例为严重程度。因此，为了降低ILD的风险，研究者正在探索新的预测生物标志物。例如，一项纵向血清蛋白质组学分析发现，CXCL11水平的升高可能与ILD的发生有关。这一发现为未来在T-DXd治疗中更早识别和干预ILD提供了新的方向。

#### T-DXd与其他ADC药物的竞争

除了T-DXd，其他针对HER2的ADC药物也在不断开发中。例如，RC48（disitamab vedotin）是一种基于MMAE（单甲基澳瑞他汀E）的ADC，其在HER2阳性胃癌患者中显示出一定的疗效。然而，RC48的毒性谱与T-DXd有所不同，主要表现为周围神经病变。因此，在选择治疗方案时，需要综合考虑患者的个体情况和既往治疗的毒性反应。

此外，其他新兴的HER2靶向ADC药物，如ARX788和MRG002，也在临床试验中显示出良好的抗肿瘤活性。这些药物的开发为HER2阳性胃癌患者提供了更多的治疗选择，同时也为未来的联合治疗策略提供了可能。

#### 未来展望与挑战

T-DXd的出现标志着HER2阳性胃癌治疗的一个重要转折点。然而，其在临床应用中仍面临诸多挑战。首先，如何优化其安全性，特别是在ILD的预测和管理方面，是未来研究的重点。其次，如何在不同治疗线中合理使用T-DXd，特别是在与免疫治疗和化疗联合应用时，需要进一步的研究。此外，随着新型ADC药物的不断出现，如何在这些药物之间进行合理的治疗顺序选择，也是一个亟待解决的问题。

总的来说，T-DXd在HER2阳性胃癌和胃食管交界癌的治疗中展现出巨大的潜力。然而，为了实现其最大化的临床价值，还需要进一步的研究和探索。通过不断优化治疗方案、加强不良反应的管理以及深入研究耐药机制，T-DXd有望在未来成为HER2阳性胃癌患者的重要治疗选择。