益生菌Limosilactobacillus fermentum CECT5716能够增强自发性高血压大鼠对氢氯噻嗪的抗高血压作用

《Gut Microbes》：The probiotic Limosilactobacillus fermentum CECT5716 enhances the antihypertensive response to hydrochlorothiazide in spontaneously hypertensive rats

降低血压，改善内皮功能障碍。氢氯噻嗪（HCTZ）降低血压但破坏肠道菌群平衡，LC40与HCTZ联用增强其效果，未改变HCTZ药代动力学，机制涉及菌群重塑、氧化应激抑制、免疫调节（Treg增加）及神经炎症减少。粪菌移植实验证实菌群依赖性作用。

　　高血压是全球心血管疾病的主要风险因素之一，影响着数亿人的健康。目前，尽管有多种抗高血压药物被广泛使用，但仍有一部分患者无法通过常规治疗达到理想的血压控制，这种情况被称为难治性高血压。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群的失衡（即“肠道菌群失调”）可能在高血压的发生和发展中扮演着重要角色。这使得肠道微生物成为一种潜在的新型治疗靶点，为高血压的治疗提供了新的视角。本研究聚焦于一种名为LC40的益生菌——*Limosilactobacillus fermentum* CECT5716，探讨其与抗高血压药物氢氯噻嗪（HCTZ）联用时是否能够增强HCTZ的降压效果。

在实验中，研究人员使用自发性高血压大鼠（SHRs）作为研究对象，这些大鼠具有遗传性高血压的特征，非常适合模拟人类高血压的情况。实验分为六个不同的处理组，包括单独使用LC40、单独使用HCTZ（两种剂量：10mg/kg和50mg/kg）、以及LC40与HCTZ的联合使用。结果显示，单独使用LC40和HCTZ均能有效降低SHRs的收缩压（SBP），但LC40与HCTZ的联合使用在降压效果上更为显著。此外，这种联合治疗没有导致血浆中HCTZ浓度的显著变化，也没有加剧电解质失衡，这表明其降压效果可能与肠道微生物相关，而非直接通过改变药物浓度实现。

在进一步的分析中，研究人员发现，LC40能够改善肠道菌群的结构，从而减少肠道菌群失调。具体表现为：降低了厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidota）的比例，抑制了脂多糖（LPS）的合成，同时增加了产乙酸菌的数量。这些变化与肠道病理的改善和内毒素血症的减轻密切相关。此外，研究还发现，LC40能够减少肠道炎症，降低神经炎症反应，并抑制交感神经系统的过度激活。这些发现表明，LC40通过调节免疫反应，可能在高血压的治疗中发挥重要作用。

为了验证这些效应是否确实由肠道菌群介导，研究人员进行了粪菌移植（FMT）实验，将处理组大鼠的肠道菌群移植到无菌的正常血压大鼠（WKY）体内。结果显示，接受LC40和HCTZ联合处理组的大鼠在移植后也表现出改善的血压水平和血管功能，这进一步支持了肠道菌群在LC40增强HCTZ抗高血压效果中的关键作用。此外，LC40还通过促进调节性T细胞（Tregs）的浸润，增强了免疫调节功能，并在主动脉中降低了氧化应激水平。这些机制可能共同作用，从而改善血管功能和血压控制。

在对肠道菌群组成变化的深入分析中，研究人员发现，HCTZ治疗虽然改变了肠道菌群的结构，但这些变化并未显著影响其降压效果。然而，当LC40与HCTZ联合使用时，这些菌群变化得到了部分恢复，这表明LC40可能通过调节肠道菌群，间接增强HCTZ的疗效。具体而言，LC40能够减少HCTZ对肠道菌群的负面影响，如降低产丁酸菌的数量，同时增加产乙酸菌的数量。这些变化可能有助于维持肠道屏障功能，减少内毒素的释放，从而减轻全身性炎症反应。

进一步的研究还发现，LC40能够改善肠道病理状况，如减少结肠肌肉层增厚、降低结缔组织扩张，并增加结肠隐窝深度。这些改变可能有助于维持肠道屏障的完整性，减少肠道通透性，从而降低肠道微生物及其代谢产物进入血液循环的可能性。此外，LC40的治疗还降低了血浆中的内毒素（LPS）和脂肪酸结合蛋白2（I-FABP2）水平，这进一步支持了其对肠道屏障功能的改善作用。

在神经炎症和交感神经活动方面，研究发现，LC40能够显著降低下丘脑室旁核（PVN）中的小胶质细胞数量，同时减少促炎性细胞因子（如IL-1β和IFN-γ）的表达。这些变化表明，LC40具有神经保护作用，能够减少中枢神经系统的炎症反应。此外，LC40还降低了血浆中的去甲肾上腺素（NA）水平，这可能是由于其对交感神经系统的抑制作用。交感神经系统的过度激活被认为是高血压发生的重要机制之一，因此，LC40通过抑制交感神经活动，可能对高血压的治疗具有重要意义。

研究还发现，LC40对血管反应性的影响可能与其调节肠道菌群和免疫系统有关。例如，LC40能够增强血管内皮依赖性舒张反应，这可能与降低氧化应激和NADPH氧化酶活性有关。NADPH氧化酶是产生活性氧（ROS）的重要酶，而ROS的积累会导致血管功能障碍和高血压的恶化。因此，LC40通过抑制NADPH氧化酶活性，减少ROS的产生，从而改善血管功能。

值得注意的是，LC40的益处似乎依赖于其对肠道菌群的调节作用。在进行粪菌移植实验时，研究人员发现，接受LC40和HCTZ联合处理组的菌群移植能够显著改善接受者的大鼠的血压水平和血管功能，而单独使用HCTZ的菌群移植则未能产生类似的效果。这表明，LC40通过调节肠道菌群，可能对高血压的治疗产生有益影响。同时，LC40还能够促进Tregs的浸润，这可能有助于改善免疫系统功能，从而进一步降低炎症反应和交感神经活动。

尽管本研究的结果令人鼓舞，但仍有几个局限性需要考虑。例如，粪菌移植过程中，粪便样本在移植前未经过适当的低温保护处理，这可能影响某些厌氧菌的存活率。此外，样本池化可能掩盖个体间的差异，从而影响结果的准确性。因此，未来的研究需要进一步优化粪菌移植的方法，以确保样本的完整性和移植效果的稳定性。

综上所述，本研究揭示了LC40在增强HCTZ抗高血压效果中的重要作用。LC40不仅能够改善肠道菌群失调，还能通过调节免疫系统和抑制交感神经活动，从而对高血压产生有益影响。这些发现为难治性高血压的治疗提供了新的思路，即通过调节肠道菌群来提高抗高血压药物的疗效。然而，为了将这些研究成果应用于临床，还需要更多的研究来验证其在人类中的效果，并探索其在不同人群中的适用性和安全性。此外，LC40在儿童高血压中的应用也显示出一定的潜力，这可能为未来的临床试验提供方向。总体而言，本研究为肠道微生物在高血压治疗中的作用提供了重要的证据，并强调了益生菌作为辅助治疗手段的前景。