母亲接种流感疫苗和百日咳疫苗后新生儿的死亡率和婴儿死亡率：一项基于概率关联的队列研究

《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Neonatal and infant mortality after maternal influenza and pertussis vaccination: Probabilistically linked cohort study

本研究基于澳大利亚三个州的行政数据库，开展队列分析，评估孕妇流感及百白破疫苗接种与婴儿死亡率关联。结果显示，单独或联合接种均显著降低婴儿死亡率（aHR分别为0.66、0.69和0.58），主要改善0-7天新生儿死亡。结论支持孕妇接种的安全性，对公共卫生政策有指导意义。

　　母体接种流感疫苗和百日咳疫苗是降低婴儿发病率和死亡率的重要策略。此前关于疫苗安全性的研究大多关注母体接种疫苗与胎儿死亡之间的关联。本研究在澳大利亚的三个地区——昆士兰、北领地和西澳大利亚——开展了一项基于概率的队列研究，评估母体接种季节性流感疫苗和百日咳疫苗与新生儿及婴儿全因死亡风险的关系。研究数据来源于地区免疫数据库和围产期数据库以及死亡登记系统，时间范围为2015年至2017年。研究采用Cox比例风险模型，将疫苗接种作为时间变化的暴露变量，并通过逆概率治疗加权方法进行调整，以估算调整后的风险比（aHR）。研究共纳入252,924名母亲和277,979名活产婴儿，其中8,288名（3.0%）婴儿在子宫内仅接触过流感疫苗，88,011名（31.7%）仅接触过百日咳疫苗，67,036名（24.1%）接触过两种疫苗。研究期间共有741例全因婴儿死亡（粗死亡率为2.67例/1,000活产婴儿）。研究发现，单独接种流感疫苗或百日咳疫苗与婴儿死亡率下降相关（aHR分别为0.66和0.69），同时接种两种疫苗也与婴儿死亡率下降有关（aHR为0.58），这些效应主要体现在早期新生儿死亡（出生后0-7天）的减少上。没有发现接种流感疫苗或百日咳疫苗与晚期新生儿死亡（出生后8-28天）或产后新生儿死亡（出生后29天至1年）之间的关联。研究结果表明，缺乏足够的证据表明母体接种流感或百日咳疫苗与新生儿或婴儿死亡率增加有关。这些发现对于医疗保健专业人员在向孕妇提供疫苗接种建议时具有重要参考价值。

新生儿和婴儿在6个月以内的免疫系统尚未完全发育，因此对流感和百日咳等感染性疾病特别敏感。在完成基础疫苗接种系列之前，他们无法获得充分的保护，因此存在一定的易感性。目前，流感疫苗并未被批准用于6个月以下的婴儿，而百日咳疫苗则需要至少两剂才能提供有效的保护（分别在2个月和4个月时接种）。因此，母体接种流感和百日咳疫苗，通过胎盘传递抗体，为新生儿提供被动免疫，从而在婴儿出生后的一段时间内延长保护期，是降低新生儿发病率和死亡率的重要手段。

在澳大利亚，灭活流感疫苗自2000年起被推荐用于所有妊娠阶段，并自2010年起对孕妇提供资金支持。澳大利亚流感疫苗委员会（AIVC）每年向澳大利亚药品管理局（TGA）提供流感疫苗成分的建议，这些建议基于世界卫生组织的推荐。尽管疫苗成分是全国统一的，但各州和领地在实际应用中可能使用不同的疫苗品牌。自2014年至2015年起，澳大利亚各州和领地陆续启动了针对母体的三价百日咳疫苗接种计划，通常在妊娠28周左右进行接种。百日咳疫苗的使用需符合澳大利亚技术咨询免疫小组（ATAGI）的许可，各地区可根据自身情况选择合适的疫苗品牌。2018年7月，百日咳疫苗被纳入国家免疫计划（NIP），成为联邦资助项目。在母体百日咳疫苗计划实施之前，澳大利亚的流感疫苗接种率相对较低，但自该计划启动后，接种率有所提高。2016年至2021年期间，澳大利亚各地区的疫苗接种率范围在58%至90%之间，其中原住民女性的接种率低于非原住民女性。

此前的疫苗安全性研究主要探讨了母体流感疫苗接种与胎儿死亡之间的关系，大多数研究显示，季节性或大流行期间的母体流感疫苗接种与胎儿死亡或早产之间没有显著关联。然而，关于母体疫苗接种与新生儿或婴儿死亡之间关系的研究相对较少。此外，关于季节性流感疫苗和百日咳疫苗在同一次妊娠中同时接种的安全性研究也较为有限。确认疫苗不会增加新生儿或婴儿死亡风险对于维护公众对母体免疫计划的信心至关重要。由于新生儿和婴儿死亡在高收入国家中较为罕见，因此需要大规模、设计严谨的研究来检测罕见的不良事件。研究还发现，疫苗接种能够降低新生儿死亡率，从而量化疫苗对生命的保护作用。在低收入和中等收入国家，由于新生儿死亡率较高，母体疫苗接种的益处可以针对高风险人群，从而在全球范围内减少婴儿死亡。

本研究的主要目标是比较母体接种流感疫苗和/或百日咳疫苗的婴儿与未接种疫苗的婴儿在第一年内死亡风险的差异。研究使用了澳大利亚三个地区的行政健康数据库，这些数据库包含了母体和婴儿的详细信息，包括出生记录、围产期数据和死亡登记。研究通过概率链接和确定性链接的方法，将母体和婴儿的数据进行匹配。数据来源于各地区的免疫登记系统和围产期数据收集系统。研究的时间范围是2015年1月1日至2017年12月31日，这一时期内，流感和百日咳疫苗接种计划已被引入、推荐并获得资金支持。

研究发现，总体而言，有3.0%的婴儿在子宫内仅接触过流感疫苗，31.7%仅接触过百日咳疫苗，24.1%接触过两种疫苗。大多数接种疫苗的母亲在妊娠的第三阶段接种了疫苗。疫苗接种与较早开始产前检查、原住民身份、初产妇和较高的社会经济优势有关，同时与早产风险降低相关。研究还发现，疫苗接种与新生儿和婴儿的死亡率下降有关，尤其是在早期新生儿死亡（出生后0-7天）方面。然而，没有发现疫苗接种与晚期新生儿死亡（出生后8-28天）或产后新生儿死亡（出生后29天至1年）之间的关联。此外，对于足月婴儿和早产婴儿，疫苗接种的保护效果也有所不同，足月婴儿的保护效果更为显著。

研究结果表明，母体接种流感和百日咳疫苗与新生儿和婴儿的全因死亡率下降相关，尤其是在早期新生儿死亡方面。然而，这些结果需要谨慎解读，因为可能还存在其他未被充分考虑的混杂因素。此外，研究还发现，疫苗接种可能通过非特异性效应间接影响婴儿健康。例如，百日咳疫苗和流感疫苗可能通过增强婴儿的免疫系统，降低其对其他感染性疾病的易感性。尽管这些非特异性效应的具体机制尚不明确，但它们可能在一定程度上解释了疫苗接种对婴儿死亡率的保护作用。

研究的局限性包括部分婴儿的死亡原因信息缺失，这限制了对特定原因死亡的分析。此外，疫苗接种数据的链接依赖于医疗提供者的报告，可能存在一定的不完整性和误分类。研究未考虑婴儿的出生体重和婴儿接种后的疫苗接种情况，这可能影响结果的准确性。尽管如此，研究结果仍为母体疫苗接种的安全性提供了重要的支持，并有助于增强孕妇和医疗保健专业人员对疫苗接种的信心。随着更多母体疫苗的引入，如针对高风险孕妇的新冠疫苗和针对所有孕妇的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，未来需要更多的研究来评估多疫苗接种对婴儿健康的影响。这些研究应包括多种结局指标，以全面评估疫苗的安全性和有效性。