外周血糖皮质激素受体α/β（GRα/GRβ）比值可预测非鳞状非小细胞肺癌患者对基于培美曲塞的化疗的反应：一项前瞻性队列研究

《Cancer Management and Research》：Peripheral Blood Glucocorticoid Receptor α/β (GRα/GRβ) Ratio Predicts Response to Pemetrexed-Based Chemotherapy in Non-Squamous NSCLC: A Prospective Cohort Study

非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受培美曲塞化疗时，PBMC中GRα/GRβ mRNA比率可预测治疗反应和生存期。低比率组治疗应答率（82.4% vs 44.4%）和肿瘤缩小幅度（55% vs 42%）显著更高，中位无进展生存期（PFS）延长至5.5个月（低比率组）与3.5个月（高比率组，p=0.031）。尽管OS存在趋势性差异（14.0 vs 11.6个月，p=0.042），但经协变量调整后不再显著（HR=0.95）。样本量小（n=35）和单中心设计是主要局限，需多中心验证。

　　在当今医学领域，精准医疗已成为提高癌症治疗效果的重要方向。非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球范围内最常见的肺癌类型之一，其治疗策略正逐步向个体化和靶向化发展。在NSCLC患者中，基于铂类药物和培美曲塞（pemetrexed）的化疗方案是广泛采用的一线治疗方式，然而，并非所有患者对这种治疗方案都具有相同的反应性。因此，寻找能够预测治疗效果的生物标志物，成为改善临床决策和优化患者管理的关键。本文探讨了一种新的生物标志物——外周血单核细胞（PBMCs）中糖皮质激素受体α/β（GRα/GRβ）mRNA表达比例，是否能够作为预测NSCLC患者对培美曲塞化疗反应和生存预后的潜在指标。

### 研究背景与意义

肺癌作为全球癌症死亡的主要原因之一，其发病和治疗复杂性一直备受关注。NSCLC占所有肺癌病例的约80%，且在晚期阶段通常采用化疗作为主要治疗手段。培美曲塞作为一种叶酸代谢抑制剂，通过干扰胸苷酸合成酶（TS）和二氢叶酸还原酶（DHFR）等关键酶的活性，抑制肿瘤细胞的DNA合成。然而，由于个体间对药物的反应存在差异，如何在治疗前准确评估患者对药物的敏感性，成为临床面临的重要挑战。

糖皮质激素受体（GR）在机体的免疫调节、细胞凋亡和炎症反应中发挥重要作用。GR存在两种主要的剪接变体：GRα和GRβ。GRα是具有转录活性的剪接形式，而GRβ则作为主导负调控因子，可能抑制GRα的信号传导。此外，GR在肿瘤治疗中的作用日益受到重视，尤其是在与糖皮质激素相关的预处理药物如地塞米松（dexamethasone）的使用背景下。地塞米松常用于减轻培美曲塞治疗过程中可能引发的皮肤反应和恶心等副作用，但其对药物疗效的影响也逐渐被揭示。

已有研究表明，GRα/GRβ的比例可能影响NSCLC患者的治疗反应。GRα/GRβ比例较低的患者可能表现出更高的药物敏感性，而比例较高的患者则可能对治疗产生抵抗。这一现象可能与GR对药物转运蛋白（如质子偶联叶酸转运蛋白PCFT和还原叶酸载体RFC）及药物作用靶点（如TS和DHFR）的调控有关。如果能够通过血液样本而非侵入性活检来评估GRα/GRβ的比例，将为临床提供一种简便、非侵入性的方法，以辅助治疗决策。

### 研究方法

本研究在伊朗沙希斯坦大学医学科学研究中心进行，选取了35名确诊为IV期非鳞状NSCLC的患者，这些患者均接受铂类药物联合培美曲塞的化疗方案，并按标准剂量使用地塞米松作为预处理药物。研究采用了定量聚合酶链反应（qRT-PCR）技术，以评估PBMCs中GRα和GRβ的mRNA表达水平。根据GRα/GRβ表达比例的中位数，将患者分为高比例组和低比例组。随后，研究人员依据RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，并利用Kaplan–Meier方法和Cox比例风险模型分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究过程中，PBMCs的采集和处理遵循严格的标准化流程。在患者接受第一轮化疗前，采集5 mL外周血，并使用Ficoll密度梯度离心法分离出富含白细胞的 Buffy coat。随后，采用RNeasy Midi Kit提取总RNA，并通过NanoDrop分光光度计检测其浓度和纯度。RNA完整性则通过1%琼脂糖凝胶电泳进行评估。提取的RNA用于合成cDNA，并通过LightCycler 96系统进行qRT-PCR分析。GRα和GRβ的表达水平均以β-actin作为内参基因进行标准化处理。

### 研究结果

研究结果显示，GRα/GRβ比例较低的患者群体在多个临床指标上表现出更优的治疗效果。首先，低比例组的治疗反应率显著高于高比例组（82.4% vs 44.4%，p = 0.035）。这表明，GRα/GRβ比例可能在一定程度上影响患者对培美曲塞的敏感性。其次，低比例组患者的肿瘤体积缩小程度也更为明显（55% vs 42%，p = 0.027），且淋巴结退缩程度更高（p = 0.039）。这些结果提示，GRα/GRβ比例可能不仅影响肿瘤对药物的反应，还可能与肿瘤的转移和免疫逃逸相关。

在生存分析方面，低比例组的中位PFS显著长于高比例组（5.5 vs 3.5个月，log-rank p = 0.031）。调整后Cox比例风险模型也支持这一趋势（HR = 0.72，95% CI: 0.53–0.91，p = 0.038），表明GRα/GRβ比例与PFS存在显著关联。然而，对于OS的分析结果则有所不同。尽管在未调整分析中，低比例组的中位OS为14.0个月，而高比例组为11.6个月（log-rank p = 0.042），但在调整后的Cox模型中，这种差异并未达到统计学意义（HR = 0.95，95% CI: 0.75–1.15，p = 0.421）。这一结果提示，GRα/GRβ比例可能对OS的影响较为复杂，受到其他临床或分子因素的干扰。

此外，研究还发现，低比例组的患者在12个月时有38%未出现疾病进展，而高比例组仅有28%。这一差异进一步支持了GRα/GRβ比例作为预后指标的潜力。然而，由于样本量较小，研究结果的统计学效力和可推广性仍需进一步验证。

### 临床意义与潜在应用

从临床角度来看，GRα/GRβ比例较低的患者可能在治疗过程中表现出更好的疗效和更长的生存期。这一发现为NSCLC患者的个体化治疗提供了新的思路。在当前的治疗实践中，医生通常依赖于影像学检查和实验室检测来评估治疗反应，但这些方法往往存在一定的局限性。例如，影像学检查可能无法实时反映肿瘤的动态变化，而实验室检测则可能受到多种因素的干扰。

相比之下，通过PBMCs评估GRα/GRβ比例具有显著的优势。PBMCs不仅容易获取，而且能够反映全身性的糖皮质激素信号传导情况。这种非侵入性的检测方法可以为临床提供一种快速、简便的工具，用于评估患者对培美曲塞的反应潜力。此外，由于PBMCs的检测可以在治疗过程中进行多次，因此能够更全面地追踪患者病情的变化，为动态调整治疗方案提供依据。

### 研究的局限性

尽管本研究为GRα/GRβ比例作为生物标志物的应用提供了初步证据，但其局限性也不容忽视。首先，研究样本量仅为35名患者，这在统计学上可能不足以得出具有广泛代表性的结论。小样本量可能导致统计效力不足，增加误判的风险。其次，研究未设立独立的验证队列，因此其结果可能受到中心特定因素的影响，缺乏外部验证。此外，本研究主要依赖PBMCs的GRα/GRβ比例，而未对肿瘤组织中的GR表达情况进行直接比较，这可能导致结果的不完全准确。

研究还指出，其他潜在的混杂因素可能影响GRα/GRβ比例的测量和治疗反应的评估。例如，患者在使用地塞米松时可能存在剂量差异或依从性问题，这可能改变GRα/GRβ的表达水平。此外，患者的合并症、其他药物的使用情况以及个体间的基因表达差异也可能对研究结果产生影响。因此，在未来的研究中，需要进一步控制这些变量，并采用更严格的统计方法，如多重比较调整，以减少假阳性结果的可能性。

### 未来研究方向与临床转化

本研究的发现为NSCLC的精准治疗提供了新的视角，但其临床转化仍需更多的验证。首先，未来的研究应扩大样本量，并纳入更多中心的数据，以提高结果的普遍性和可靠性。其次，研究应进一步探讨GRα和GRβ在肿瘤治疗中的具体作用机制，包括它们如何调控药物转运蛋白和靶点的表达，以及是否可以通过干预GR信号通路来改善治疗效果。

此外，研究还应关注GRα/GRβ比例在不同治疗方案中的应用。例如，地塞米松作为预处理药物的使用可能会影响GRα/GRβ的比例，进而影响治疗反应。因此，未来的研究可以探索标准化地塞米松给药方案对GRα/GRβ比例的影响，以及如何在不同化疗方案中优化GR相关检测指标。同时，研究还应考虑将GRα/GRβ比例与其他已知的生物标志物进行联合分析，以提高预测的准确性。

最后，研究应进一步验证GRα/GRβ比例在NSCLC患者中的临床适用性。例如，可以设计随机对照试验，将GRα/GRβ比例作为分层因素，评估其在治疗决策中的实际价值。此外，还可以探索GRα/GRβ比例与其他分子标志物（如EGFR、ALK等）的相互作用，以更全面地理解其在肿瘤治疗中的作用。

### 研究结论

综上所述，本研究发现，PBMCs中GRα/GRβ比例较低的NSCLC患者在培美曲塞化疗后的治疗反应、肿瘤体积缩小和淋巴结退缩方面均表现出更优的结果。同时，低比例组患者的PFS显著延长，这表明GRα/GRβ比例可能在预测治疗效果和预后方面具有一定的价值。然而，由于样本量较小、缺乏独立验证队列以及潜在的混杂因素，研究结果仍需谨慎解读。

本研究的发现为NSCLC的个体化治疗提供了新的思路，但其临床应用仍需进一步验证。未来的研究应扩大样本量，并纳入更多中心的数据，以提高结果的普遍性和可靠性。此外，研究还应进一步探讨GRα/GRβ比例在肿瘤治疗中的具体作用机制，以及如何通过干预GR信号通路来改善治疗效果。最终，通过整合PBMC和肿瘤组织的GR表达数据，可以更准确地评估GRα/GRβ比例在NSCLC治疗中的实际价值，为精准医疗的发展提供更坚实的理论基础和实践依据。