综述：胃泌素信号传导在心血管病理生理学中的作用：从分子层面的相互作用到临床意义

《Clinical and Experimental Hypertension》：Gastrin signaling in cardiovascular pathophysiology: From molecular crosstalk to clinical implications

gastrin通过CCKBR受体调节胃酸分泌和肠道黏膜营养，其异常与心血管疾病（如冠心病、高血压、心肌缺血再灌注损伤）相关，具有保护与致病双重作用，机制涉及STAT3、NFκB信号通路及血管钙化。

　　胃泌素是一种由胃部幽门和小肠近端区域的G细胞合成并释放的多肽类激素。它在人体内发挥着重要的生理功能，不仅参与胃酸分泌的调节，还对胃肠黏膜的营养和生长具有显著影响。近年来，胃泌素与心血管疾病之间的关系逐渐受到科学界的关注，其在冠状动脉疾病、心肌缺血再灌注损伤以及高血压等疾病中的作用机制正被深入探讨。本文旨在系统梳理胃泌素的结构、合成与分泌过程、生理功能及其与心血管疾病的相关性，为相关研究和临床应用提供理论依据。

### 胃泌素的结构与功能

胃泌素具有多种同工型，包括G?14、G?17和G?34等，这些同工型根据氨基酸的数量进行分类。其中，G?17和G?34在生物活性上具有相似性，但G?34的半衰期更长，因此在血液中的浓度通常与G?17相近。当胃泌素水平升高时，尤其是超过50 pmol/l时，G?34的含量往往高于G?17。这种结构上的多样性使得胃泌素能够通过不同的信号通路在体内发挥其作用。

胃泌素的主要功能之一是促进胃酸分泌。它通过与胃黏膜中的ECL细胞（肠嗜铬样细胞）上的受体结合，刺激组胺的合成与释放。组胺随后激活胃壁细胞上的H?受体，引发细胞内信号传导，从而导致胃酸分泌的增加。此外，胃泌素还能直接与胃壁细胞上的CCKBR（胆囊收缩素B受体）结合，促进胃酸分泌。这种双重机制确保了胃泌素在调节胃酸分泌中的关键作用。

除了胃酸分泌，胃泌素还对胃肠黏膜具有独特的营养作用。它可以刺激胃肠黏膜细胞的增殖和分化，但对其他组织如骨骼肌和肝脏则没有类似的营养效应。研究表明，胃泌素通过增加胃肠黏膜的血流量，间接促进其生长，或直接激活与黏膜细胞相关的信号通路，实现其营养功能。在临床实践中，胃泌素水平的异常变化已被发现与胃肠肿瘤的发生和发展密切相关。例如，胃切除术后的患者由于胃泌素分泌减少，常常出现胃肠黏膜萎缩；而胃泌素水平升高则可能导致黏膜过度增生，进而增加肿瘤风险。

### 胃泌素的其他生物功能

胃泌素的功能不仅限于胃酸分泌和胃肠黏膜的营养支持。它还参与调节多种其他胃肠激素的释放，如胰液、促胰液素、胃蛋白酶和胆汁等。此外，胃泌素对胰岛素和降钙素的分泌也有一定影响。这些作用表明，胃泌素在维持消化系统整体功能方面具有重要作用。

除了消化系统，胃泌素还与免疫系统的调节密切相关。它能够调控NFκB（核因子κB）信号通路，影响白细胞介素-8（IL?8）和中性粒细胞趋化因子的合成与释放，从而参与胃肠黏膜的炎症反应。这一特性使得胃泌素在炎症性疾病的发病机制中占据一席之地。同时，胃泌素的这种免疫调节功能也为其在心血管疾病中的潜在作用提供了理论支持。

### 胃泌素的受体及其作用机制

胃泌素的作用依赖于其与特定受体的结合。目前已知胃泌素有两个主要的受体亚型：胆囊收缩素A受体（CCKAR）和胆囊收缩素B受体（CCKBR）。其中，CCKBR是胃泌素的主要作用靶点。CCKBR属于G蛋白偶联受体（GPCR），广泛分布于胃肠黏膜上皮细胞中，并参与胃酸分泌和胃肠营养的调节。

CCKAR主要负责胆囊收缩素（CCK）的信号传导，对胃泌素的亲和力较低。然而，CCKAR在某些组织中的表达可能对胃泌素的功能产生影响。例如，在某些情况下，CCKBR的表达受到抑制时，CCKAR可能会代偿性上调，从而改变胃泌素的作用效果。这种受体的动态变化可能对疾病的病理机制产生重要影响。

CCKBR在心血管系统中的表达也引起了科学家的广泛关注。研究表明，冠状动脉内皮细胞和心肌细胞均表达CCKBR，这为胃泌素在心血管疾病中的作用提供了直接的证据。胃泌素通过与CCKBR结合，激活PI3K/AKT/eNOS信号通路，促进血管舒张和冠状动脉血流的增加。这种作用机制在动物实验中得到了验证，显示出胃泌素对心血管系统的潜在保护作用。

此外，胃泌素还能通过自主神经系统调节心率。它能够激活交感神经和迷走神经，从而对心脏活动产生影响。在某些病理条件下，如心肌缺血再灌注损伤，胃泌素的CCKBR介导作用可以减轻心肌细胞的损伤，促进其恢复。这些研究结果表明，胃泌素不仅具有促进胃酸分泌和胃肠黏膜营养的功能，还在心血管系统中扮演着重要角色。

### 胃泌素与心血管疾病的关系

尽管胃泌素最初被认为主要与消化系统相关，但近年来的研究发现，它在心血管疾病中的作用不容忽视。胃泌素与冠状动脉疾病（CHD）、心肌缺血再灌注损伤和高血压等疾病之间存在密切联系。例如，临床研究表明，胃泌素水平较高的患者患冠状动脉疾病的概率显著增加。这种关联可能与胃泌素在心血管系统中的作用机制有关。

在冠状动脉疾病中，胃泌素可能通过多种途径发挥作用。一方面，它能够通过CCKBR介导的信号通路促进血管舒张，增加冠状动脉的血流量，从而改善心肌供血。另一方面，胃泌素的高浓度可能对血管内皮细胞产生负面影响，促进炎症反应和血管钙化。这种双重作用表明，胃泌素在心血管疾病中的角色具有复杂性，其影响取决于浓度、作用时间和组织特异性。

在心肌缺血再灌注损伤的研究中，胃泌素被发现能够通过激活STAT3（信号转导与转录激活因子3）信号通路，减轻心肌细胞的损伤。动物实验显示，胃泌素的治疗可以显著降低心肌梗死的面积，改善心脏功能。然而，一些研究也指出，胃泌素可能通过促进单核细胞与血管内皮细胞的粘附，增加血管内皮炎症反应，从而加重心血管损伤。因此，胃泌素在心血管疾病中的作用需要进一步研究，以明确其具体机制。

此外，胃泌素在高血压中的作用也引起了科学家的关注。研究表明，胃泌素能够通过影响钠平衡来调节血压。它在胃肠道和肾脏中的表达可能通过不同的机制影响钠的吸收和排泄。例如，在胃肠道中，胃泌素能够减少钠盐的吸收，从而降低血液中的钠含量，进而影响血压。而在肾脏中，胃泌素通过与CCKBR结合，促进D5R（多巴胺D5受体）的表达，形成一个复合体，进而诱导AT1R（血管紧张素II受体1）的降解，减少钠的重吸收，从而降低血压。

胃泌素在高血压中的作用还涉及中枢神经系统。由于其在脑干、下丘脑和垂体等部位的广泛分布，胃泌素可能通过调节神经信号传导来影响血压。例如，一些研究发现，胃泌素能够激活中枢交感神经系统，从而导致血压升高。然而，这一作用机制尚未完全阐明，需要进一步探索。

### 胃泌素的双重作用：浓度依赖性心血管效应

胃泌素对心血管系统的影响并非单一的，而是具有明显的浓度依赖性。在生理条件下，胃泌素的分泌是脉冲式的，其浓度在餐后会短暂升高，这种波动可能对心血管系统产生保护作用。例如，研究表明，餐后胃泌素的短暂升高能够激活PI3K/AKT/eNOS信号通路，促进血管舒张和新生血管的形成，从而改善心脏供血。

然而，当胃泌素水平长期升高时，其作用可能变得有害。在某些病理条件下，如胃泌素瘤或长期使用质子泵抑制剂（PPI），胃泌素的持续高浓度可能导致CCKBR的脱敏，同时促进CCKAR的表达。这种受体的转换可能改变胃泌素的作用效果，使其从保护性作用转向促炎性作用，进而加重心血管损伤。例如，持续高浓度的胃泌素可能通过激活CCKAR介导的RhoA/ROCK信号通路，促进血管钙化和内皮功能障碍，从而增加心血管疾病的风险。

胃泌素的这种浓度依赖性效应表明，其对心血管系统的影响并非简单的“有益”或“有害”，而是取决于具体的生理或病理条件。例如，在某些情况下，胃泌素的高浓度可能促进血管新生和心脏功能的恢复，而在另一些情况下，它可能加重炎症反应和血管损伤。因此，理解胃泌素在不同浓度下的作用机制对于揭示其在心血管疾病中的具体角色至关重要。

### 胃泌素在心血管疾病中的研究进展

近年来，胃泌素在心血管疾病中的作用机制得到了越来越多的研究支持。一方面，胃泌素通过调节血管张力和促进血管新生，可能在某些心血管疾病中发挥保护作用。例如，胃泌素能够通过CCKBR介导的信号通路，促进血管舒张，改善心脏供血，从而减少心肌缺血再灌注损伤的发生。此外，胃泌素还能够通过调节钠平衡，降低血压，减轻高血压对心血管系统的负担。

另一方面，胃泌素在某些情况下可能成为心血管疾病的促发因素。例如，胃泌素的高浓度可能促进单核细胞与血管内皮细胞的粘附，增加血管炎症反应，从而加重心血管损伤。此外，胃泌素可能通过激活某些炎症信号通路，如NF-κB，促进血管钙化和内皮功能障碍，进而增加心血管疾病的风险。这些研究结果表明，胃泌素在心血管疾病中的作用具有双重性，需要根据具体情况进行综合分析。

### 胃泌素与高血压的机制研究

高血压是心血管疾病的重要诱因之一，其发病机制复杂，涉及遗传、环境和生理因素的综合作用。胃泌素在高血压中的作用主要体现在其对钠平衡的调节上。研究表明，胃泌素能够通过影响胃肠道和肾脏中的钠吸收与排泄，间接调节血压。例如，在胃肠道中，胃泌素能够减少钠盐的吸收，从而降低血液中的钠含量；而在肾脏中，胃泌素通过与CCKBR结合，促进D5R的表达，进而诱导AT1R的降解，减少钠的重吸收，从而降低血压。

胃泌素对钠平衡的调节作用还涉及其与D1样受体的相互作用。当胃肠道摄入大量钠盐时，D1样受体的激活会促进胃泌素的合成，进而影响胃泌素的分泌。这一机制表明，胃泌素的分泌可能受到饮食结构的调控，尤其是在高钠饮食的情况下，胃泌素的水平可能显著升高，从而对血压产生影响。

此外，胃泌素在中枢神经系统中的作用也可能对高血压产生影响。由于其在下丘脑、脑干和垂体等部位的广泛分布，胃泌素可能通过调节神经信号传导来影响血压。例如，一些研究发现，胃泌素能够激活中枢交感神经系统，导致血压升高。然而，这一作用机制尚未完全明确，仍需进一步研究。

### 胃泌素在心血管疾病中的潜在治疗价值

鉴于胃泌素在心血管疾病中的双重作用，其在治疗中的应用潜力也引起了广泛关注。一方面，胃泌素可能通过促进血管舒张和改善心脏供血，成为某些心血管疾病的潜在治疗靶点。例如，胃泌素在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用表明，它可能在心肌梗死的治疗中具有应用前景。

另一方面，胃泌素在某些情况下可能成为心血管疾病的促发因素。因此，在治疗高血压等疾病时，需要谨慎调控胃泌素的水平，以避免其对心血管系统的负面影响。一些研究建议，通过靶向调节CCKBR或D5R的表达，可能实现对胃泌素作用的精准控制，从而在不破坏其保护性功能的前提下，减轻其对心血管系统的不良影响。

### 结论

胃泌素作为一种重要的胃肠激素，不仅在消化系统的功能调节中发挥关键作用，还在心血管疾病的发病机制中占据重要地位。其通过多种途径影响心血管系统的功能，包括促进血管舒张、调节钠平衡、减轻炎症反应等。然而，胃泌素的作用具有明显的浓度依赖性和组织特异性，其在不同病理条件下的功能可能截然不同。

因此，深入研究胃泌素在心血管疾病中的具体作用机制，不仅有助于揭示其在疾病发生和发展中的角色，还可能为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。未来的研究应进一步探讨胃泌素在不同浓度和不同组织中的作用差异，以及其在心血管疾病中的潜在治疗价值。通过这些研究，我们可以更好地理解胃泌素在人体内的复杂功能，并为相关疾病的预防和治疗提供科学依据。