索尼德吉布（Sonidegib）在系统性红斑狼疮伴基底细胞癌治疗中的应用：病例报告

《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：A Sonidegib Experience in the Treatment of Basal Cell Carcinoma with Systemic Lupus Erythematosus: A Case Report

基底细胞癌合并系统性红斑狼疮患者接受Sonidegib靶向治疗后实现完全缓解且未诱发狼疮活动，提示该药物在免疫调节与肿瘤抑制间存在潜在平衡，为多病共存患者提供新治疗思路。

　　基底细胞癌（Basal Cell Carcinoma, BCC）是一种常见的皮肤癌类型，主要起源于表皮细胞中的角质形成细胞。它在全球范围内呈现出逐年上升的趋势，成为非黑色素瘤皮肤癌（Non-Melanoma Skin Cancers, NMSC）中最主要的类型，占所有NMSC病例的80%以上。BCC的发病机制与多种因素有关，包括紫外线暴露、遗传易感性以及Hedgehog（Hh）信号通路的异常激活。Hh信号通路在胚胎发育和成人皮肤维持中发挥着重要作用，其功能失调与BCC的发生密切相关。正常情况下，PTCH1蛋白对SMO（一种G蛋白偶联受体）具有负调控作用，而在BCC中，这种调控机制可能被破坏，导致Hh信号通路持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和扩散。

对于BCC的治疗，传统的手术切除是首选方案，但某些患者由于肿瘤位置特殊、身体状况限制或皮肤损伤风险较高，无法接受手术。在这些情况下，非侵入性治疗方法，如局部药物治疗、光动力疗法、放射治疗以及分子生物制剂等，成为重要的替代选择。近年来，针对Hh信号通路的靶向治疗药物，如sonidegib（商品名ODOMZO?），已被批准用于治疗局部晚期或转移性BCC。这类药物通过特异性地抑制SMO受体，从而阻断Hh信号通路的异常激活，抑制肿瘤的生长和转移。在临床试验中，sonidegib已被证明对局部晚期BCC具有显著的治疗效果，其客观缓解率可达58%以上，为无法接受手术或放疗的患者提供了新的治疗希望。

然而，对于同时患有自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮，Systemic Lupus Erythematosus, SLE）的BCC患者，治疗策略面临更大的挑战。SLE是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是免疫系统错误地攻击自身的组织，导致广泛的炎症反应和多系统损害。该病可表现为皮肤症状，如盘状红斑狼疮（Discoid Lupus Erythematosus, DLE），也可发展为更严重的系统性形式。SLE患者常需长期使用免疫抑制剂，如糖皮质激素、羟氯喹等，以控制疾病活动。然而，这些药物可能削弱机体的免疫监视功能，增加感染风险，并可能对癌症治疗产生不利影响。此外，局部治疗手段如手术或放疗在SLE患者中也可能引发新的皮肤病变或加重原有症状，使得治疗选择更加受限。

目前，针对自身免疫性疾病患者使用Hh信号通路抑制剂（Hedgehog Pathway Inhibitors, HHIs）的临床研究仍较为有限。尽管sonidegib作为一种第二代HHI药物，已在全球范围内用于治疗局部晚期BCC，但其对免疫系统的影响尚不明确。这使得临床医生在面对同时患有BCC和SLE的患者时，需要权衡其治疗的潜在风险与收益。然而，一项近期的临床案例显示，一位65岁的女性患者在接受sonidegib治疗后，不仅实现了BCC的完全缓解（Complete Response, CR），而且其SLE病情也保持稳定，未出现新的活动迹象。这一结果为同时患有BCC和SLE的患者提供了新的治疗思路，并提示HHI药物可能在某些情况下对免疫系统产生积极的调节作用。

该患者自20多年前被诊断为SLE以来，一直在接受多种药物治疗，包括泼尼松、钙剂和羟氯喹。然而，由于长期使用免疫抑制剂，其伤口愈合能力受到一定程度的影响，同时，由于面部皮肤病变的存在，患者拒绝接受手术治疗。在评估后，医生决定采用sonidegib作为系统性治疗方案，并对患者进行了为期六个月的随访，监测其血液指标和生化参数的变化。结果显示，患者在接受治疗期间，其血红蛋白、淋巴细胞计数、肌酸激酶、肌酐、血糖、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和淀粉酶等指标均维持在正常范围内，未出现显著异常。此外，患者未报告任何与治疗相关的不良反应，如肌肉痉挛、味觉障碍或食欲减退等。值得注意的是，尽管患者长期处于免疫抑制状态，其SLE相关症状并未加重，且疾病活动指数（Disease Activity Index）保持稳定，这可能与sonidegib对免疫系统的潜在调节作用有关。

在病理分析中，患者的鼻部皮肤溃疡被确认为基底细胞癌。组织切片显示，肿瘤细胞呈巢状生长，与表皮相连，边缘清晰，周围可见黏液样变性。这些特征符合BCC的典型病理表现。治疗开始后，患者的皮肤病变逐渐改善，6个月后，溃疡区域基本消失，仅留下轻微的黄色鳞屑。影像资料进一步支持了这一改善过程，表明肿瘤体积明显缩小，皮肤状况显著好转。这些结果表明，sonidegib在治疗BCC方面具有良好的疗效，同时在控制SLE病情方面也表现出一定的安全性。

尽管这一案例提供了积极的治疗经验，但其研究范围仍局限于单中心观察，因此其结论尚需更多的临床证据支持。目前，关于HHI药物对自身免疫性疾病的具体作用机制仍不完全清楚，尤其是在IFN-I信号通路方面的潜在影响。因此，未来的研究应进一步探讨HHI药物对免疫系统的调控作用，以及其在不同免疫背景下的安全性。此外，结合单细胞测序（Single-Cell Sequencing, sc-seq）和多重免疫荧光（Multiplex Immunofluorescence, mIF）等先进技术，可以更深入地研究肿瘤与免疫微环境之间的动态关系，从而为HHI药物的临床应用提供更全面的理论依据。

在临床实践中，对于同时患有BCC和SLE的患者，治疗策略的选择需要综合考虑多种因素，包括患者的免疫状态、肿瘤的分期、治疗的可行性和安全性等。虽然sonidegib在该案例中表现出良好的疗效和安全性，但其在其他类似患者中的应用仍需谨慎。特别是对于那些具有活跃SLE症状或存在器官受累的患者，应进行更全面的评估，以确保治疗方案的合理性。此外，长期使用HHI药物可能带来一些潜在的风险，如肌骨骼毒性或肿瘤耐药性的出现，因此，定期监测患者的肌酸激酶水平和进行影像学检查，对于确保治疗安全性和有效性至关重要。

从更广泛的视角来看，这一案例不仅为BCC和SLE的联合治疗提供了新的可能性，也为研究靶向治疗药物在自身免疫性疾病患者中的应用奠定了基础。Hh信号通路的异常激活在多种癌症中均被观察到，而HHI药物通过特异性抑制该通路，可能在不同类型的癌症治疗中发挥重要作用。然而，这些药物对免疫系统的潜在影响，特别是其对自身免疫性疾病活动的调节作用，仍需进一步研究。未来的研究应重点关注HHI药物在不同免疫背景下的作用机制，以及其对免疫微环境的动态影响，从而为更广泛的临床应用提供科学依据。

此外，这一案例也引发了对现有免疫治疗策略的重新思考。传统的免疫抑制剂，如糖皮质激素和羟氯喹，虽然在控制SLE活动方面效果显著，但它们可能对癌症治疗产生干扰，甚至增加感染风险。相比之下，HHI药物如sonidegib可能在抑制肿瘤生长的同时，对免疫系统产生更温和的调节作用，从而减少对正常免疫功能的损害。这种治疗模式可能为那些同时患有癌症和自身免疫性疾病的老年患者提供更安全的治疗选择。然而，目前尚缺乏大规模的临床试验数据来验证这一假设，因此，在实际应用中仍需保持谨慎。

总的来说，这一案例展示了sonidegib在治疗同时患有BCC和SLE的患者方面的潜力，为临床实践提供了重要的参考。然而，由于其研究范围的局限性，仍需更多的数据来支持其广泛使用。未来的研究应关注HHI药物对免疫系统的具体作用机制，以及其在不同患者群体中的安全性和有效性。同时，结合多学科的协作，包括皮肤科、风湿免疫科和肿瘤科等，可以更全面地评估这类药物的临床价值，为患者提供更个性化的治疗方案。此外，随着生物医学技术的进步，如单细胞测序和多重免疫荧光，我们有望更深入地理解HHI药物在免疫调节中的作用，从而推动其在临床中的应用。