在病毒造成的损伤与免疫系统的修复作用之间达到平衡，可以防止致命的流感感染导致死亡

《SCIENCE》：Rebalancing viral and immune damage versus repair prevents death from lethal influenza infection

肺病毒感染致死与组织损伤和过度炎症反应相关，抗炎治疗除激素外效果有限。研究显示联合抗病毒药（如Tamiflu）与干扰素信号抑制或CD8+ T细胞清除，可改善感染后期小鼠生存率，因此时修复机制不足而适应性免疫加重损伤。

　　

编辑总结

严重的肺部感染可能因广泛的组织损伤而致命，这种损伤会损害器官功能。人们通常在感染几天后才会寻求治疗，但这时往往已经太晚，治疗效果不佳。Ichise等人使用流感感染的小鼠模型，确定了两种现有的治疗方法组合：一种是免疫调节剂与一种抑制病毒复制的药物联合使用，可以在感染后4天开始治疗，并成功逆转了导致死亡的组织损伤。尽管这两种治疗方法的机制不同，但它们都促进了肺上皮细胞屏障的完整性，从而维持了感染小鼠的肺功能。——Sarah H. Ross

结构化摘要

引言

肺部病毒感染每年导致大量死亡，在1918年的流感大流行和2020年的严重急性呼吸综合征冠状病毒（COVID-19）疫情期间，死亡人数更多。大多数研究认为，肺功能的丧失是由于病毒感染细胞以及过度的内在炎症反应导致的组织损伤共同作用的结果。因此，抑制感染个体的这种内在炎症反应一直是研究的重点。

研究依据

鉴于有充分证据表明先天免疫在流感致死性中起着重要作用，我们筛选了一系列药物，以确定哪些药物能够在小鼠模型中预防致命的流感。实验模型的设计目的是使所有感染动物在8到10天内死亡，因此即使有一小部分动物在接受任何单一治疗后存活下来，也能成为重要的信号。如果发现了这种治疗效果，并且这些治疗方法作用于不同的先天免疫成分，就可以进一步研究少数几种组合疗法的协同作用。

结果

除了感染后第一天中性粒细胞减少外，50种不同的治疗方法都没有使感染动物存活下来。尽管有些治疗方法针对特定的炎症介质（如白细胞介素-6），还有一些方法阻断了影响多种下游先天免疫反应的信号通路，但都没有取得成功。这些数据表明，病毒致病性和炎症的早期联合作用会导致延迟但不可避免的死亡，而进一步抑制先天炎症反应无法恢复肺功能。先前的研究表明，修复过程几乎在感染后立即开始。这使我们推测，在没有外部气体交换支持（例如机械通气）的情况下，修复过程无法抵消早期和持续的损伤，从而无法维持肺功能。我们设计了感染后期的治疗方法，将达菲（Tamiflu）与抗干扰素-α/β受体（αIFNAR）治疗、逆转I型干扰素（IFN）对肺泡I型（AT1）肺泡细胞的抑制作用，或清除细胞毒性CD8⁺效应T细胞相结合，以防止疾病后期感染肺泡细胞的死亡。尽管治疗开始时间较晚，但达菲与αIFNAR或达菲与抗CD8（αCD8）的组合疗法显著提高了动物的存活率。

结论

这项研究阐明了为什么除了高剂量类固醇之外的抗炎疗法对晚期肺部病毒感染的影响有限。在感染周期后期病情严重的宿主，仅仅阻止先天免疫细胞造成的损伤已经不足以防止肺功能丧失；此时，组织损伤的修复失败或适应性T细胞介导的额外损害才是关键因素。这一观点与重症患者需要长时间使用呼吸机才能康复以及血氧饱和度低的情况相符。我们的结果还表明，如果将抗病毒药物与促进组织修复或减轻后续适应性免疫损伤的治疗方法结合使用，抗病毒药物在症状出现后仍能发挥积极作用。

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将抗病毒药物治疗与抑制I型干扰素信号通路或清除CD8⁺效应T细胞相结合，可以提高流感感染的存活率。

在严重的流感病例中，早期的先天免疫和病毒损伤会降低肺功能，达到一个临界点之后，仅限制进一步的损伤无法恢复肺功能。CD8⁺ T细胞通过杀死受感染的上皮细胞进一步加剧损伤，尽管有修复机制的存在。将抗病毒治疗与I型干扰素阻断或清除CD8⁺ T细胞相结合，可以通过平衡修复和损伤的过程来提高存活率，从而维持肺功能。dpi：感染后天数；pSTAT：磷酸化信号转导子和转录激活因子；IAV：甲型流感病毒。[使用BioRender.com生成]

摘要

在消除感染细胞的同时维持组织功能至关重要，而炎症损伤是导致肺部感染致命性的主要原因之一。我们测试了50种免疫调节方案，以确定它们保护小鼠免受致命感染的能力。只有感染后迅速清除中性粒细胞的方法能够防止流感导致的死亡。这一结果表明，感染宿主已经过了一个临界点，此时仅限制先天免疫损伤无法恢复肺功能。我们研究了在感染后期施用的可能有效的治疗方法。发现部分限制病毒传播并增强上皮细胞修复（通过干扰素阻断或限制CD8⁺ T细胞介导的上皮细胞杀伤）可以降低死亡率。这一发现强调了在肺部感染存活过程中平衡修复和损伤过程的重要性。