一种古菌遗传密码，其中所有的TAG密码子都编码吡咯赖氨酸

《SCIENCE》：An archaeal genetic code with all TAG codons as pyrrolysine

新型遗传代码发现于部分古菌中，其TAG终止密码子被重编程为编码非标准氨基酸吡咯赖氨酸（Pyl），形成包含62个 sense 密码子的Pyl代码。该代码在多个独立进化分支的古菌中出现，且Pyl合成酶系统可工程化应用于大肠杆菌。

　　

编辑总结

普遍存在的三核苷酸遗传密码是地球上所有生物的共同特征，但在生命之树的不同分支中存在细微的差异。Kivenson等人研究了多种古菌中TAG密码子从终止密码子重新分配为吡咯赖氨酸（Pyl）的现象，并表明这并非仅限于少数蛋白质的罕见事件；相反，这似乎代表了一种在不同谱系中多次独立出现的独特遗传密码。蛋白质组学数据支持将Pyl整合到许多蛋白质中的观点，工程实验也成功将其引入了大肠杆菌（Escherichia coli）的蛋白质中。TAG密码子在古菌中普遍存在，并且似乎更容易被获得而非丢失，这表明某种移动遗传元件可能在其中起到了关键作用。——Caroline Ash

结构化摘要

引言

尽管最初认为遗传密码是通用的，但后来在细菌和真核生物中发现了不同的密码子分配方式。在古菌中，尚未发现其他替代遗传密码。然而，一些古菌基因使用标准的终止密码子TAG来编码第22种蛋白质氨基酸——吡咯赖氨酸（Pyl）。此外，用于插入Pyl的机制也被广泛用于扩展遗传密码，使得能够将多种非标准氨基酸精确地整合到蛋白质中。尽管Pyl早在二十多年前就在古菌中被发现，但目前仍不清楚TAG密码子是否具有双重编码功能（终止/吡咯赖氨酸），或者是否可以在某些古菌中完全重新分配。

研究背景

据认为，编码Pyl的古菌基因组会限制TAG密码子的使用，并在TAG之后添加终止密码子以减少读穿效应（即基因组被错误读取的情况）。然而，目前尚不清楚整个基因组中TAG密码子是如何被解释的。为了系统地评估TAG的使用情况并寻找含有Pyl的蛋白质，我们分析了古菌基因组中的密码子使用模式，发现了一部分编码Pyl的古菌中存在TAG从终止密码子重新分配为Pyl的现象。我们通过培养人类肠道和海洋来源的古菌分离株，并进行全局和靶向蛋白质组学分析，验证了这些预测。

结果

通过生物信息学分析，我们预测在超过1800种具有不同功能的蛋白质中存在Pyl。蛋白质组学数据显示，某些古菌在整个基因组范围内将TAG密码子用于编码Pyl。这些古菌使用了一种我们称之为“Pyl密码”的替代遗传密码，在这种密码中，TAG终止密码子被完全重新用作有义密码子。Pyl密码是唯一一种拥有62个专门用于编码21种氨基酸的有义密码子的遗传密码。Pyl仅存在于甲基胺甲基转移酶（methylamine methyltransferases）中，这表明Pyl在这些蛋白质中具有特定的功能。此外，从本研究中的Pyl密码古菌中分离出的Pyl tRNA合成酶能够将Pyl类似物引入大肠杆菌的蛋白质中。

结论

我们发现了某些古菌谱系中标准终止密码子TAG在整个基因组范围内被重新分配为编码Pyl的情况，而甲基胺甲基转移酶中保留Pyl插入的需求可能是采用这种替代遗传密码的原因。Pyl密码的零星分布以及其在关键蛋白质中的存在表明，这种遗传密码可能更容易被获得而非丢失。最后，这些古菌中的Pyl系统可以用于将Pyl类似物引入大肠杆菌的蛋白质中，从而展示了其在遗传密码扩展和生物技术中的应用潜力。

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在古菌中发现了一种新的遗传密码。

在编码Pyl的古菌基因组中，TAG密码子的解释方式尚不清楚。我们通过计算机预测发现了整个基因组范围内的TAG密码子重新分配现象，并通过靶向和全局蛋白质组学分析在Methanomethylophilus alvi和Methanococcoides burtonii分离株中验证了这些预测。我们确认TAG密码子在整个基因组中都被编码为Pyl。Pyl密码拥有62个有义密码子和两个终止密码子，在古菌中的分布是零星的。

摘要

在真核生物和细菌的进化过程中出现了多种遗传密码，但迄今为止尚未在古菌中发现替代遗传密码。我们利用蛋白质组学技术证实了某些古菌一致地在TAG密码子处编码吡咯赖氨酸（Pyl）的预测，从而提出了一种新的古菌遗传密码，我们将其称为“Pyl密码”。这种遗传密码拥有62个有义密码子，可以编码21种氨基酸。与细菌中的单系遗传密码分布不同，古菌中的Pyl密码是零星出现的，表明它是独立地在多个谱系中演化而来的。我们发现超过1800种古菌蛋白质含有Pyl，使得这类蛋白质的数量增加了两个数量级。此外，从Pyl密码古菌中分离出的五种Pyl转移RNA（tRNA）和吡咯赖氨酸-tRNA合成酶对也被用于将Pyl类似物引入大肠杆菌的蛋白质中。