视网膜中的钙波协调了果蝇眼睛组织的均匀排列模式

《SCIENCE》：Retinal calcium waves coordinate uniform tissue patterning of the Drosophila eye

视网膜发育中非神经元钙波通过间隙连接协调眼斑排列和形态重塑，Cad96Ca受体触发PLCγ介导的IP3R介导的钙释放，innexin亚基组合的间隙连接网络控制波传播路径和强度，驱动肌动蛋白II介导的顶膜收缩，按眼斑大小动态调整边界不规则性，最终实现视网膜均匀的眼斑阵列排列，揭示非神经元细胞通过同步钙信号调控神经组织形态发生的分子机制。

　　

编辑总结

要实现精确的结构和功能特化，需要在中枢神经系统发育过程中多种细胞类型之间进行协调。Choi等人研究了果蝇（Drosophila melanogaster）发育中眼睛的视网膜形态发生，发现来自非神经细胞的自发钙波负责调控发育中神经系统的组织结构（参见Kumar的观点）。这些钙波的启动涉及一种受体酪氨酸激酶，该激酶诱导磷脂酶Cγ介导的内质网钙释放。启动后，钙波通过三种不同的非神经视网膜细胞类型的缝隙连接途径传播。研究结果揭示了果蝇中非神经细胞在神经系统发育过程中所起的一种钙依赖性机制。——Mattia Maroso

结构化摘要

引言

精确的神经功能依赖于多种细胞类型的精确组织结构。这通常通过同步的钙活动波来实现，这些活动波在神经系统发育过程中促进细胞间的短暂通信和协调。这种进化上保守的现象在脊椎动物和无脊椎动物系统中都存在，既发生在神经元细胞中也发生在非神经元细胞中。哺乳动物眼睛中的视网膜神经元波是研究最为深入的例子之一，已在包括人类胎儿视网膜在内的多个物种中得到记录。这些由神经传递介导的视网膜波在精炼突触连接和调整大脑处理层之间的感觉回路中起着关键作用。

研究理由

非神经支持细胞（如胶质细胞和上皮细胞）也在多个系统中表现出强烈的钙波现象，包括视网膜。这些由缝隙连接网络介导的钙波能够协调大范围细胞的行为，并与细胞增殖和分化有关，尽管它们也可能在发育的后期阶段出现。非神经细胞钙波是否也参与组织成熟尚不清楚。阐明这一作用可能有助于揭示这些钙波如何协调神经元连接，从而塑造成熟的神经组织结构。

结果

我们描述了在果蝇复眼发育过程中仅由非神经视网膜支持细胞产生的钙波。为此，我们优化了一个基于干镜片的成像平台，实现了稳健且多功能的体内钙成像。我们发现，这些钙波是在单个眼小盘（单位眼）中由一种形成晶状体的“锥细胞”中的Cad96Ca受体酪氨酸激酶激活而稀疏启动的。这会激活磷脂酶C-γ（PLC-γ），导致通过肌醇1,4,5-三磷酸（IP3R）受体从内质网释放钙。钙信号首先在单个眼小盘内的所有视网膜细胞中垂直传播（见图A），光感受器除外，然后横向传播到相邻的眼小盘，形成覆盖视网膜大面积区域的钙波（见图A和B）。这种传播是通过由不同细胞类型组成的缝隙连接通道实现的。这种特定于细胞类型的“缝隙连接代码”决定了信号传播的顺序，并决定了区域性的钙信号水平。

这些由钙波引起的信号驱动着眼小盘边界处的肌球蛋白II介导的顶端收缩。钙信号的强度与眼小盘的大小成正比，在眼小盘较大的前腹区域，钙波发生得更频繁。因此，这种与大小相匹配的活动在边界较大的区域引发了更强的顶端收缩。通过这一过程，钙波逐渐重塑了视网膜上皮，纠正了早期的边界差异，并将眼小盘排列成均匀的阵列（见图C）。这种发育性重塑确保了光滑的光学表面和精确的晶状体对齐，可能满足了面对明亮天空的小型背侧眼小盘和对灵敏度有要求的大型腹侧眼小盘的不同视觉需求。

结论

我们的研究发现，非神经细胞内的同步钙活动指导了感觉组织结构的协调组装。在脊椎动物的胶质细胞和上皮细胞中普遍存在的缝隙连接介导的钙波表明，类似的机制在许多系统中将细胞模式与生理功能整合在一起。

在浏览器中打开

视网膜钙波塑造了区域性的钙信号，协调了眼小盘的重塑。

(A 和 B) 钙波在锥细胞（CC）中启动，然后沿典型路径从CC垂直传播到初级色素细胞（1PC），再传播到同一眼小盘内的眼小盘间细胞（IOCs），最后横向传播到相邻的眼小盘。（C）钙波的强度与眼小盘的大小成正比，纠正了初始的边界不规则性，使视网膜上的眼小盘排列得更加均匀。

摘要

最佳的神经处理依赖于多种细胞类型之间的精确组织模式。在这里，我们展示了在发育中的果蝇眼睛中非神经支持细胞中产生的自发钙波如何驱动视网膜形态发生。这些钙波由Cad96Ca受体酪氨酸激酶信号启动，触发磷脂酶C-γ介导的内质网钙释放。一种特定于细胞类型的“缝隙连接代码”通过非神经视网膜细胞之间的缝隙连接网络协调钙波的传播，光感受器除外。钙波的强度与眼小盘的大小成正比，在较大的眼小盘边界处引发更强的肌球蛋白II驱动的顶端收缩。这种依赖于大小的机制补偿了早期的边界不规则性，确保了眼小盘的均匀排列，这对于精确的光学结构至关重要。我们的发现揭示了非神经细胞间的同步钙信号如何协调发育中神经系统的组织模式。