一种产生气溶菌素的 Aeromonas 变体会增加患溃疡性结肠炎的易感性

《SCIENCE》：An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis

溃疡性结肠炎（UC）患者肠道菌群产生的毒素aerolysin可特异性破坏巨噬细胞屏障，导致肠道炎症。研究在UC患者粪便中发现Aeromonas变种MTB，其分泌的aerolysin直接诱导巨噬细胞凋亡，并在动物模型中证实了抗毒素抗体对UC的保护作用，同时发现MTB在UC患者中的检出率显著高于健康人群。

　　

编辑总结

溃疡性结肠炎（UC）是一种使人衰弱的炎症性肠病，与大肠内细胞的功能障碍有关。Jiang等人假设，微生物群产生的毒素可能会损害肠道中的巨噬细胞，并导致UC的病理变化（参见Modilevsky和Bel的观点）。UC患者的粪便样本中含有一种属于Aeromonas属的细菌，这种细菌会释放一种名为aerolysin的毒素。在病理条件下，这种Aeromonas变体会定植于小鼠肠道，消耗巨噬细胞，并增加小鼠对肠道炎症的敏感性。这些效应与aerolysin直接杀死巨噬细胞的能力有关。给暴露于这种Aeromonas变体的小鼠注射抗aerolysin抗体可以提供对结肠炎的保护。——Sarah H. Ross

结构化摘要

引言

溃疡性结肠炎（UC）是一种多因素疾病，涉及免疫失调、遗传易感性、对肠道微生物群的异常炎症反应以及环境因素。UC的临床过程难以预测，常常在发作期和缓解期之间交替。由于UC相关的炎症和溃疡通常局限于黏膜层，因此它常被认为是一种上皮屏障疾病。导致上皮屏障受损的初始因素尚不清楚，阐明这些因素可能有助于了解UC的发病机制并指导新的治疗策略。

研究背景

肠道上皮含有大量组织驻留巨噬细胞，它们是抵御来自肠道腔内病原体的第一道防线。我们假设UC患者的肠道驻留巨噬细胞受到损害，从而导致上皮完整性受损，因此我们研究了UC结肠组织中的巨噬细胞。

结果

在从UC患者分离的结肠组织中，我们发现没有炎症迹象的区域组织驻留巨噬细胞数量减少。我们推测巨噬细胞的丧失先于明显的炎症发生。在小鼠模型中，化学或基因手段消除巨噬细胞会增加肠道损伤的易感性。

为了识别可能损害巨噬细胞功能的因素，我们检测了UC患者粪便样本中的细菌。我们发现了一种属于Aeromonas属的产毒细菌，将其命名为Aeromonas sp. MTB（巨噬细胞毒性细菌），该细菌表达了毒力因子aerolysin。巨噬细胞对aerolysin诱导的细胞死亡比上皮细胞更敏感，我们认为这可能导致屏障受损而无需直接损伤上皮。在病理条件下，MTB会持续定植于小鼠肠道，消耗巨噬细胞并增强对肠道刺激的敏感性。MTB在暴露于硫酸葡聚糖或缺乏白细胞介素-10表达的小鼠中引发了结肠炎，其表型类似于UC，但在无菌小鼠中则不会。一种缺乏aerolysin的MTB突变体未能引起结肠炎，这支持了aerolysin的作用。在 mice 中，预先注射多克隆抗aerolysin抗体可以预防MTB引起的结肠炎，而单克隆抗aerolysin抗体可以改善已建立的结肠炎。

为了确定这种细菌在UC患者和健康个体中的流行情况，我们开发了一种实时聚合酶链反应检测方法来检测Aeromonas属细菌。与健康对照组相比，UC患者的粪便中更频繁地检测到Aeromonas属细菌。我们还在从UC患者分离的结肠组织中检测到了aerolysin。

结论

我们在UC患者中鉴定出一种Aeromonas变体，并证明了它通过aerolysin介导的机制损害组织驻留巨噬细胞从而促进结肠炎症。用抗aerolysin抗体治疗可以减轻暴露于MTB的小鼠的病情严重程度。我们的发现强调了微生物如何参与UC的发病机制，并表明针对细菌毒力因子可能是一种治疗UC的策略。

在浏览器中打开

一种Aeromonas变体MTB通过破坏结肠巨噬细胞来增加溃疡性结肠炎（UC）的易感性。

在生理条件下，结肠上皮下的巨噬细胞屏障在抵御肠道微生物方面起着关键作用。然而，在Aeromonas sp. MTB（巨噬细胞毒性细菌）的定植下——这种情况可能由抗生素使用或肠道损伤等因素促进——MTB产生的毒素aerolysin会优先破坏组织驻留巨噬细胞。这种巨噬细胞屏障的丧失会增加肠道炎症的易感性，从而导致UC的发展。抗aerolysin抗体治疗可能阻止这一过程。

摘要

溃疡性结肠炎（UC）是一种影响全球数百万人的严重炎症性肠病，但其致病因素尚不完全清楚。在UC患者的组织样本中，我们发现尚未出现明显上皮炎症的结肠区域巨噬细胞数量减少。我们假设细菌产生的毒素可能会损害巨噬细胞，从而引发更广泛的炎症。我们从UC患者的粪便样本中分离出一种Aeromonas属细菌变体，将其命名为巨噬细胞毒性细菌（MTB），因为MTB分泌的aerolysin会导致巨噬细胞死亡。MTB在致病条件下定植于小鼠肠道并引发结肠炎。抗aerolysin抗体可以缓解由Aeromonas引起的小鼠结肠炎。在一项队列研究中，UC患者检测出Aeromonas的阳性率高于健康对照组。