综述：脓毒症诱导的内皮屏障功能障碍：机制、病理学及治疗进展

《Research》：Sepsis-Induced Endothelial Barrier Dysfunction: Mechanisms, Pathology, and Therapeutic Advances

内皮功能障碍在脓毒症中起核心作用，涉及糖萼降解、多型细胞死亡及血管通透性增加，激活补体系统与凝血途径，并与免疫细胞互作形成恶性循环。治疗策略包括糖萼保护剂（如高渗白蛋白）、抗炎分子（如HDAC6抑制剂）、抗凝药物（如重组人促凝血酶原激酶）及干细胞疗法等。

　　### 脓毒症与内皮功能障碍的病理机制及治疗策略综述

脓毒症是一种危及生命的疾病，其特点是全身性炎症反应和内皮屏障功能障碍，最终可能导致多器官衰竭和高死亡率。本文综述了脓毒症诱导内皮功能障碍的病理机制，重点探讨了糖萼降解、内皮细胞死亡、血管通透性增加和凝血功能障碍等关键过程。此外，还介绍了针对这些病理机制的新兴治疗策略，包括糖萼保护剂、抗炎药物、抗凝药物和内皮修复机制等。通过深入理解这些机制，有助于推动相关治疗手段在临床中的应用，从而改善脓毒症患者的预后。

#### 脓毒症的病理特征

脓毒症是由感染引起的全身性炎症反应综合征（SIRS），其特点是感染导致的多器官功能障碍甚至衰竭。常见的感染部位包括肺部、腹部和泌尿系统。脓毒症的死亡率在普通脓毒症患者中为10%至20%，而在脓毒症休克患者中则高达40%至50%。内皮细胞作为血管壁的重要组成部分，在脓毒症中发挥着关键作用，其功能障碍是导致血管通透性增加、不可控炎症反应和异常凝血/血栓形成的核心病理事件。

内皮细胞通过调控屏障通透性、凝血和炎症反应维持血管的完整性。然而，在脓毒症的进展过程中，这些功能受到严重干扰。例如，内皮细胞的糖萼结构（endothelial glycocalyx, EG）在感染和炎症刺激下被破坏，导致血管屏障功能下降，进而引发组织水肿和微循环障碍。糖萼是由硫酸软骨素和蛋白聚糖组成的结构，其高度水合特性使其在维持血管屏障功能和调节血流方面发挥重要作用。当糖萼受损时，原本被包裹在内皮细胞表面的黏附分子如E-选择素和ICAM-1暴露并激活，从而导致粒细胞黏附和炎症反应的加剧。

#### 内皮细胞的死亡机制

内皮细胞的死亡是脓毒症进展中的另一个重要病理特征。在脓毒症条件下，内皮细胞可能经历多种形式的细胞死亡，包括凋亡、焦亡、铁死亡和自噬。这些过程通常由炎症和氧化应激驱动，而内皮细胞死亡的增加会进一步破坏血管屏障功能，加剧组织损伤和多器官衰竭。

例如，LPS（脂多糖）可以诱导YAP蛋白的磷酸化，使其从细胞质转移到细胞核，从而触发内皮细胞凋亡。此外，LPS还可以通过激活calpain蛋白酶，导致p38蛋白的磷酸化，进而增加iNOS的表达，产生过量的NO和ROS，最终引发内皮细胞凋亡。焦亡是一种炎症性细胞死亡形式，其特点是细胞膜完整性被破坏，细胞内容物释放，导致局部炎症反应增强。脓毒症中，焦亡主要通过GSDMD-NT依赖的途径、NLRP3依赖的途径和细胞间通讯机制发生。

铁死亡是另一种与氧化应激密切相关的细胞死亡形式，其特征是细胞内铁离子积累和脂质过氧化。在脓毒症中，铁死亡可能通过释放HMGB1促进中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成，从而加剧血管炎症和屏障破坏。自噬是一种调节性细胞死亡形式，虽然在清除病原体和调节炎症反应中具有积极作用，但过度激活的自噬可能导致细胞功能障碍和炎症反应的加重，因此在脓毒症的晚期阶段，自噬的过度激活可能成为不可控血管渗漏和炎症反应的重要诱因。

#### 血管通透性增加与凝血功能障碍

脓毒症中，血管通透性的增加不仅与内皮屏障的破坏有关，还涉及内皮细胞与免疫细胞之间的相互作用。例如，中性粒细胞弹力蛋白酶和金属蛋白酶可以降解VE-钙粘蛋白的细胞外结构域，导致血管屏障的破坏。此外，ADAM10作为一种膜锚定的金属蛋白酶，在脓毒症中被激活，通过切割VE-钙粘蛋白，破坏内皮细胞间的连接，从而增加血管通透性。

在脓毒症过程中，内皮细胞的抗凝功能受损，导致凝血级联反应的激活和微血管血栓形成。内皮细胞表面的组织因子（TF）表达增加，而受损的内皮细胞会暴露磷脂酰丝氨酸（PS），为凝血因子提供高亲和力的结合位点。同时，血浆中的抗凝因子如抗凝血酶和蛋白C浓度下降，导致凝血失控。此外，脓毒症还可能导致纤溶系统失衡，如PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂-1）水平升高，从而抑制纤溶活性，进一步加重微血管血栓形成。

在脓毒症中，凝血和炎症反应相互促进，形成恶性循环。例如，内皮细胞释放的组织因子和PS阳性微粒可以放大局部和全身性凝血反应。此外，外源性凝血途径依赖于TF，而内皮细胞的激活会促进TF的表达，从而启动凝血级联反应。同时，内皮细胞释放的组织型纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）可以促进纤维蛋白的降解，但过度的纤溶活性也可能破坏血管屏障功能。

#### 内皮细胞与免疫细胞的相互作用

内皮细胞不仅是血管壁的组成部分，还在免疫反应中扮演重要角色。在脓毒症的发展过程中，内皮细胞与免疫细胞之间的相互作用对炎症反应的持续性和严重性至关重要。例如，内皮细胞通过表达黏附分子（如P-选择素、E-选择素、ICAM-1和VCAM-1）促进免疫细胞的黏附和迁移。同时，内皮细胞释放的趋化因子（如CXCL8和CCL2）形成浓度梯度，引导免疫细胞向感染部位迁移。

此外，内皮细胞与免疫细胞之间的相互作用不仅促进了免疫细胞的募集，还进一步激活了这些细胞。例如，中性粒细胞在病原体刺激下释放NETs，这些结构不仅为凝血反应提供框架，还能激活凝血因子，导致血栓形成。NETs中的组蛋白可以与凝血酶原结合，促进FXa介导的凝血酶生成，从而加剧凝血反应。同时，中性粒细胞释放的丝氨酸蛋白酶可以失活TFPI（组织因子途径抑制物），进一步促进凝血。

在脓毒症的晚期阶段，内皮细胞的持续激活可能导致免疫抑制状态。例如，内皮细胞的过度激活会增加免疫抑制分子如PD-L1和IDO（色氨酸2,3-双加氧酶）的表达，从而抑制T细胞的激活和功能，导致免疫系统功能下降。这种免疫抑制状态可能与脓毒症患者的高死亡率密切相关。

#### 治疗策略与未来研究方向

针对内皮细胞功能障碍的治疗策略是脓毒症研究的重要方向。目前，研究者正在探索多种方法来保护内皮细胞、调节炎症反应和改善凝血功能。例如，糖萼保护剂如人血清白蛋白（HSA）可以稳定糖萼结构，维持血浆胶体渗透压，并清除自由基，从而保护内皮屏障。此外，皮质醇（hydrocortisone）可以抑制TNF-α诱导的糖萼脱落，减少血管通透性。

在抗炎治疗方面，一些靶向炎症因子（如IL-6和TNF-α）的药物如重组人血小板生成素（rhTPO）已被用于临床试验，显示出一定的治疗效果。此外，一些靶向信号通路的药物如JAK抑制剂和PI3K抑制剂可以抑制MCP-1的产生，从而减轻炎症反应。TRIM47作为一种E3泛素连接酶，其在内皮细胞中的高表达可能加剧脓毒症相关的急性肺损伤，因此抑制TRIM47可能成为一种新的治疗策略。

在抗凝治疗方面，重组人可溶性凝血酶调节蛋白（rhsTM）和重组抗凝血酶γ（rAT）已被证明在脓毒症相关微循环凝血障碍中具有一定的治疗潜力。rhsTM通过与凝血酶结合生成活化的蛋白C（APC），从而限制凝血反应，而不延长凝血时间。而rAT通过捕获激活的凝血酶和FXa，发挥抗凝作用。此外，ADAMTS14作为一种金属蛋白酶，可以切割ULVWF（超大血管性血友病因子）多聚体，减少微血管血栓形成。

在未来的治疗研究中，内皮细胞和内皮屏障的保护策略可能成为重点。例如，一些研究显示，通过调控内皮细胞的代谢重编程，如增加VE-钙粘蛋白的表达或减少Ang-2的释放，可以改善血管屏障功能。此外，靶向补体系统的药物如C5a受体拮抗剂（vilobelimab）和C3抑制剂（Cp40）可能为脓毒症治疗提供新的方向。这些药物可以抑制补体激活，从而减少内皮细胞的损伤和炎症反应。

#### 未来研究展望

随着对脓毒症病理机制的深入研究，未来的研究应重点关注内皮细胞的代谢重编程及其对屏障完整性和免疫调节功能的影响。例如，研究者需要进一步阐明糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸代谢如何影响内皮细胞的屏障功能和免疫调节。此外，内皮细胞、免疫细胞和血小板之间的动态反馈机制也值得关注，特别是这些细胞间的分子开关如何调控免疫抑制阶段。

通过时间序列多组学数据和内皮细胞表型变化的动态分析，可以构建脓毒症中内皮细胞演化的阶段化图谱。这将有助于理解不同器官和血管床中的内皮细胞异质性，并揭示脓毒症相关内皮损伤的器官特异性模式。同时，研究者应评估内皮修复和再生策略的临床转化潜力，如通过内皮祖细胞（EPCs）和间充质干细胞（MSCs）及其外泌体促进血管修复和屏障恢复。

综上所述，脓毒症的病理机制复杂且涉及多个细胞和分子之间的相互作用。未来的研究应聚焦于内皮细胞的动态调控，探索其在脓毒症中的核心作用，并开发更有效的治疗策略，以改善患者的预后。