CCL26–CX3CR1轴在癌细胞与中性粒细胞（PMN）和髓系分化干细胞（MDSCs）之间介导一个反馈循环，从而在胃癌发生过程中促进CD8+ T细胞的耗竭

《Research》：CCL26–CX3CR1 Axis Mediates a Feedback Loop between Cancer Cell and PMN-MDSCs to Promote CD8+ T Cell Exhaustion during Stomach Carcinogenesis

胃癌免疫抑制微环境中PMN-MDSCs通过CCL26-CX3CR1轴介导正反馈环路，分泌TGF-β1激活SMAD2/3/SNAI1通路促进CCL26表达，同时抑制CD8+ T细胞mTOR信号和糖酵解，导致T细胞耗竭。阻断CX3CR1可减少PMN-MDSCs浸润并增强PD-1抑制剂疗效，抑制肿瘤生长。

　　胃癌（GC）作为全球第五大常见恶性肿瘤和第三大癌症相关死亡原因，其发展过程中免疫微环境的演变具有重要意义。研究发现，免疫抑制微环境的形成是胃癌发生的关键因素之一，其中多形核髓系抑制细胞（PMN-MDSCs）在调节免疫抑制方面发挥着重要作用。然而，PMN-MDSCs如何进入肿瘤免疫微环境（TIME）并执行其免疫抑制功能，目前仍缺乏深入理解。本文研究揭示了PMN-MDSCs在胃癌发生中的关键作用，并提出了其与CCL26-CX3CR1轴之间的关系，为胃癌的免疫预防和治疗提供了新的视角。

在胃癌的发展过程中，免疫细胞群体的动态变化具有显著的临床意义。研究者通过对不同阶段的胃癌患者（包括慢性非萎缩性胃炎（CNAG）、慢性萎缩性胃炎（CAG）和胃癌（GC））进行高维流式细胞术分析，发现PMN-MDSCs在胃癌发生过程中显著增加，尤其在胃癌患者中表现出更强的免疫调节能力。这种变化不仅反映了免疫系统的功能紊乱，也揭示了PMN-MDSCs在胃癌发生中的潜在作用。此外，研究发现CD4+ T细胞比例也上升，而CD8+ T细胞则显著下降，这提示免疫微环境的演变可能影响了抗肿瘤免疫应答的效率。研究进一步表明，PMN-MDSCs不仅在胃癌组织中富集，也在外周血和脾脏中出现，表明它们可能通过多种途径参与胃癌的发生。

在胃癌发生过程中，PMN-MDSCs的招募与肿瘤细胞分泌的CCL26密切相关。研究发现，CCL26通过与CX3CR1受体结合，促进PMN-MDSCs向肿瘤微环境迁移。这一过程不仅依赖于CCL26的分泌，还涉及其与CX3CR1的相互作用。值得注意的是，CX3CR1+ PMN-MDSCs能够通过TGF-β1分泌，进一步增强CCL26的表达，从而形成一个正反馈循环。这种循环可能促进肿瘤细胞的增殖，并导致CD8+ T细胞功能耗竭，最终削弱抗肿瘤免疫应答。

研究还发现，CX3CR1+ PMN-MDSCs通过抑制mTOR信号通路和与CD8+ T细胞竞争葡萄糖，影响CD8+ T细胞的糖酵解过程，从而导致其功能耗竭。这种免疫抑制机制不仅涉及信号通路的调控，还可能通过代谢途径干扰免疫细胞的正常功能。此外，研究指出，抑制CX3CR1能够减少PMN-MDSCs的浸润，并提高抗PD-1治疗的疗效，表明针对CX3CR1的干预可能为胃癌治疗提供新的方向。

为了进一步验证这些发现，研究者利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术分析了胃癌发生过程中不同免疫细胞亚群的基因表达特征。结果表明，CX3CR1+ PMN-MDSCs在胃癌组织中表现出较高的TGF-β1表达，而这种表达与CCL26的分泌和肿瘤进展呈正相关。同时，scRNA-seq分析还揭示了CX3CR1+ PMN-MDSCs与其他免疫细胞亚群（如T细胞、B细胞、NK细胞）的相互作用，强调了其在免疫调节中的复杂网络。此外，研究还探讨了TGF-β1通过SMAD2/3/SNAI1信号通路促进CCL26表达的机制。这些发现为理解胃癌中免疫抑制微环境的形成提供了新的视角。

研究进一步探讨了CX3CR1在PMN-MDSCs中的具体作用，通过构建Cx3cr1基因敲除小鼠模型，研究者发现Cx3cr1缺失显著降低了PMN-MDSCs的浸润，同时增强了CD8+ T细胞的细胞毒性功能。此外，当CX3CR1敲除与PD-1阻断剂联合使用时，抗肿瘤效果显著增强，表明这种双重阻断策略可能具有临床应用潜力。这些发现不仅加深了对胃癌免疫微环境调控机制的理解，也为胃癌的免疫治疗提供了新的思路。

研究还发现，PD-1在胃癌发生过程中表达上调，这可能与免疫检查点阻断疗法的疗效相关。然而，单独使用PD-1阻断剂可能不足以完全逆转免疫抑制状态，特别是在晚期胃癌患者中，其效果可能受限。因此，研究者提出，联合靶向CX3CR1和PD-1的策略可能在胃癌治疗中发挥协同作用。这一发现不仅为胃癌的免疫治疗提供了新的靶点，也提示了未来临床研究的方向。

此外，研究还探讨了CX3CR1在PMN-MDSCs中的具体作用机制。通过体外共培养实验，研究者发现CX3CR1的表达对PMN-MDSCs的迁移和免疫抑制功能至关重要。同时，TGF-β1的阻断显著削弱了CX3CR1+ PMN-MDSCs对CD8+ T细胞的抑制作用，表明TGF-β1在其中发挥了关键作用。这一结果进一步支持了CX3CR1+ PMN-MDSCs通过TGF-β1/mTOR通路促进CD8+ T细胞功能耗竭的机制。

在临床和动物模型中，研究者验证了CX3CR1抑制剂的潜在治疗效果。通过使用Cx3cr1基因敲除小鼠和Cx3cr1fl/flS100a8cre小鼠，研究者发现，CX3CR1的缺失显著降低了胃癌的生长，并增强了抗PD-1治疗的效果。这些结果表明，针对CX3CR1的干预可能成为胃癌免疫治疗的重要策略。然而，研究者也指出，CX3CR1在其他免疫细胞（如单核细胞、NK细胞）中同样存在，因此需要谨慎设计靶向治疗方案，以避免对正常免疫功能的干扰。

总的来说，本文揭示了CCL26-CX3CR1轴在胃癌免疫微环境形成中的关键作用。CCL26由胃癌细胞分泌，通过CX3CR1受体招募PMN-MDSCs，这些细胞又通过TGF-β1/SMAD2/3/SNAI1信号通路进一步促进CCL26的表达，形成正反馈循环。同时，CX3CR1+ PMN-MDSCs通过抑制mTOR信号和竞争葡萄糖，导致CD8+ T细胞功能耗竭，从而促进胃癌的发生。这些发现不仅加深了对胃癌免疫微环境调控机制的理解，也为胃癌的免疫治疗提供了新的思路。未来的研究应进一步探索CX3CR1在不同胃癌亚型中的作用，并评估其作为治疗靶点的可行性。