Delta样配体3在胃肠胰神经内分泌肿瘤中的表达及其功能成像研究

《JCO Precision Oncology》：Delta-Like Ligand 3 Expression and Functional Imaging in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms

DLL3表达在胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP NENs）中呈现异质性：GEP NECs中71%表达DLL3且与不良预后无关，而G3 PanNETs中40%表达且显著缩短生存期。通过89Zr标记的DLL3靶向PET-CT成像，验证了DLL3表达的可检测性及作为治疗靶点的潜力，尤其在高表达肿瘤中显示与SSTR成像不互斥的特性。

　　DLL3，全称Delta-like ligand 3，是一种在神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Neoplasms, NENs）中具有潜在治疗价值的分子靶点。随着对DLL3在小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）和神经内分泌前列腺癌（Neuroendocrine Prostate Cancer, NEPC）中表达的研究不断深入，DLL3在其他类型的神经内分泌肿瘤中的表达情况和其作为治疗靶点的潜力也逐渐受到关注。本文旨在探讨DLL3在胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms, GEP NENs）中的表达模式，并评估其在这些肿瘤中的治疗应用前景，尤其是针对低分化胃肠道胰腺神经内分泌癌（Poorly Differentiated Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Carcinomas, GEP NECs）和高分化神经内分泌肿瘤（Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors, NETs）中的表现。

在GEP NENs中，DLL3的表达模式显示出显著的异质性。研究团队对379例患者的肿瘤样本进行了DLL3免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）检测，结果显示在低分化GEP NECs中，DLL3表达在71%的肿瘤样本中被检测到。这表明DLL3在这一类肿瘤中具有较高的表达率，尤其是在小细胞组织学类型中更为常见。然而，在高分化NETs中，DLL3的表达率较低，仅在2%的G1-G2肿瘤中被发现，而在高分化G3肿瘤中，其表达率则显著上升，达到了40%。特别地，高分化G3胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）中DLL3的表达最为显著，占43%。值得注意的是，对于高分化G3 PanNETs患者而言，DLL3的表达与较差的临床预后相关，通过单变量Cox回归模型分析发现，DLL3阳性患者的死亡风险显著增加，其风险比（Hazard Ratio, HR）为3.27（95%置信区间为1.09至9.78），这一发现提示DLL3在高分化G3 PanNETs中的表达可能是一个重要的生物标志物。

在功能性影像学方面，研究团队对六名DLL3 IHC阳性的晚期GEP NENs患者进行了[⁸⁹Zr]Zr-DFO-SC16.56 DLL3免疫正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（ImmunoPET-CT）检查。结果显示，五名患者在影像学检查中表现出DLL3特异性肿瘤摄取，其中两名患者为低分化GEP NECs，三名患者为高分化G3 PanNETs。肿瘤特异性摄取的标准化摄取值（Standardized Uptake Value, SUV）范围从7.4到36.7，其中四名患者的肿瘤病变中DLL3表达率超过50%。这些结果不仅证实了DLL3在GEP NENs中的高表达，还表明其作为治疗靶点的可行性。影像学检查能够清晰地显示DLL3表达的肿瘤病变，这为未来的治疗策略提供了重要的参考依据。

DLL3的表达不仅与肿瘤的分化程度有关，还可能与肿瘤的生物学行为和预后密切相关。在低分化GEP NECs中，尽管DLL3的表达与预后无显著关联，但其在高分化G3 PanNETs中的表达则与较差的生存率相关。这一现象可能与高分化G3 PanNETs的侵袭性和对现有治疗手段的低反应性有关。在功能性影像学中，DLL3的高表达不仅体现在肿瘤的总体摄取水平上，还可能在肿瘤的不同部位表现出异质性。例如，在高分化G3 PanNETs患者中，部分肿瘤病变表现出DLL3特异性摄取，而其他病变则可能同时具有SSTR（Somatostatin Receptor）特异性摄取，这提示DLL3与SSTR的表达可能并非完全互斥，而是在某些情况下可以共存。

这些发现对于开发DLL3靶向治疗策略具有重要意义。目前，针对DLL3的治疗手段包括T细胞衔接器（T-cell engagers, TCEs）、抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）以及放射性配体疗法（Radioligand Therapy, RLTs）。在这些治疗方式中，DLL3特异性TCEs如Tarlatamab在SCLC中显示出良好的疗效，而在其他类型的神经内分泌肿瘤中，DLL3的表达可能同样具有治疗价值。例如，在高分化G3 PanNETs中，DLL3的高表达可能意味着这些肿瘤对DLL3靶向治疗具有更高的敏感性。此外，[⁸⁹Zr]Zr-DFO-SC16.56 DLL3免疫PET-CT成像能够提供关于DLL3表达的动态和全面信息，这在选择患者和制定治疗方案时具有重要价值。

尽管研究结果表明DLL3在GEP NENs中的表达具有重要的治疗意义，但该研究也存在一定的局限性。首先，研究样本来源于单一中心，且[⁸⁹Zr]Zr-DFO-SC16.56 PET扫描的数量有限，这可能影响研究结果的广泛适用性。其次，在IHC分析中，虽然使用了全切片和组织微阵列（Tissue Microarrays, TMAs）来增加样本量和研究的可靠性，但组织微阵列可能无法完全反映肿瘤内部的异质性。此外，对于晚期GEP NECs患者而言，部分患者在晚期阶段接受了DLL3靶向治疗，这可能对总体生存率的分析产生一定影响。尽管如此，通过多种敏感性分析，研究团队确认了DLL3阳性与较差预后之间的关联。

综上所述，DLL3在GEP NENs中的表达模式和其作为治疗靶点的潜力值得进一步研究。特别是在低分化GEP NECs和高分化G3 PanNETs中，DLL3的高表达可能提示其在这些肿瘤类型中的重要性。功能性影像学技术如[⁸⁹Zr]Zr-DFO-SC16.56 DLL3免疫PET-CT成像为DLL3靶向治疗的患者选择和疗效评估提供了新的工具。未来的研究需要进一步探索DLL3在不同肿瘤类型中的表达机制、治疗反应的分子基础以及如何通过联合治疗策略提高疗效。此外，随着更多DLL3靶向药物的开发，如何优化治疗方案以应对潜在的耐药性问题也成为了重要的研究方向。这些研究将有助于推动DLL3靶向治疗在神经内分泌肿瘤中的应用，为患者带来新的治疗希望。