ctDNA在卵巢癌和子宫内膜癌中的作用是什么？

《ASCO Daily News》：What Is the Role of ctDNA in Ovarian and Endometrial Cancers?

ctDNA在卵巢癌和子宫内膜癌中具有预后评估、治疗靶点识别及早期筛查潜力，但需更多临床数据验证其应用价值。

　　

关键点：

• ctDNA可能改善卵巢癌和子宫内膜癌的预后预测；然而，要实现临床应用，还需要额外的或更有效的治疗方案来应对预后不良的情况。
• 利用ctDNA评估原发性或新出现的治疗耐药性对于避免无效治疗的毒性非常重要。
• 尽管数据有限，但ctDNA作为卵巢癌和子宫内膜癌的筛查工具具有潜力，而这一领域目前存在巨大的未满足需求。

技术和生物信息学能力的进步推动了ctDNA（游离DNA中的肿瘤来源成分）的检测和定量。ctDNA通常通过血清进行检测，但其来源还包括腹腔积液、尿液、宫颈细胞学样本和脑脊液等多种途径。ctDNA已被纳入多种癌症的常规检测中，能够提供基因组信息和预后信息。

ctDNA在卵巢癌中的作用

检测预后不良的疾病和复发情况

关于ctDNA在妇科癌症中的作用的数据较为有限，但正在不断发展。一项最新的荟萃分析表明，ctDNA水平可检测到或较高的卵巢癌患者无进展生存期和总生存期较差。

细胞减灭术后ctDNA水平较高也与无进展生存期较短相关。与CA-125相比，ctDNA在预测疾病复发方面表现更优。在一项小型回顾性研究中，ctDNA与化疗开始时的肿瘤体积相关，而未能有效抑制p53突变等位基因的比例与治疗失败时间缩短有关。这项研究开发了针对特定肿瘤突变的检测方法，但这可能限制了该方法的一般适用性。另一项利用个性化肿瘤突变谱的研究显示，ctDNA比CA-125和影像学检查提前7个月发现了疾病复发。

虽然这些数据具有启示性，但临床应用仍需要额外的或更有效的治疗方案来应对预后不良的疾病。值得注意的是，基于CA-125监测的早期干预并未改善治疗效果。

需要强调的是，MRC OV05/EORTC-55955研究的时间跨度为1999年至2005年，该研究考虑了现代影像学技术、当前的初次细胞减灭治疗、二次减瘤手术的可能性以及系统治疗（包括维持治疗）的进步。尽管如此，仍需要确凿的数据来证明ctDNA在早期干预中的有效性。

确定治疗靶点

ctDNA在确定治疗靶点方面具有一定潜力，但在卵巢癌中主要限于BRCA1/2基因。仅对肿瘤进行测序可能会遗漏约5%的同源重组缺陷基因中的种系致病变异，这对患者及其家庭具有重要意义。因此，还需要进行包括多重连接依赖性探针扩增在内的种系测序。重要的是，ctDNA和游离DNA（cfDNA）可以用于检测治疗耐药性。识别早期或新出现的治疗耐药性有助于避免无效治疗的毒性。在cfDNA中发现的BRCA1/2基因的逆转突变可以预测对PARP抑制剂治疗的原发性和获得性耐药性。多项正在进行的研究包括ctDNA监测，我们期待更多关于其在评估治疗耐药性方面的作用的数据。

改进筛查方法

遗憾的是，目前尚无成功的卵巢癌筛查方法。敏感且特异的筛查方法将产生巨大影响，尤其是对于那些具有遗传性高风险的女性。早期诊断能显著提高治愈机会。将cfDNA甲基化分析与CA-125结合使用，可检测出94%的II级和III级卵巢癌，特异性为87%。尽管前景广阔，但在英国家族性卵巢癌筛查研究中的高风险人群中，早期检测效果并不理想（样本量仅为29名患者和29名对照组，特异性为100%，但敏感性仅为33%）。对储存样本的分析表明，技术问题可能影响了检测结果；前瞻性研究可能会提高敏感性。

对携带BRCA1或BRCA2种系致病变异的患者进行宫颈液基细胞学（来自巴氏涂片检查）和血液的深度测序发现，巴氏涂片样本中p53突变的检出率高于血液样本。在高级别浆液性卵巢癌病例中，p53克隆扩增更为明显。这提示可以通过连续监测巴氏涂片中的克隆演变来早期发现高风险女性的卵巢癌。需要对这些患者进行随访以及更大规模的前瞻性研究。

ctDNA在子宫内膜癌中的作用

检测预后不良的疾病和复发情况

基线时cfDNA水平较高和ctDNA可检测到与子宫内膜癌的晚期阶段和较差的预后相关。与卵巢癌的数据类似，ctDNA也能在症状或影像学发现之前预测疾病复发。一项大型回顾性研究显示，至少92%的样本中存在体细胞改变。p53基因与其他改变（尤其是PIK3CA突变和CCNE1扩增）的存在与较差的总生存期相关。同样，临床应用的潜力取决于干预措施能否改善预后。

确定治疗靶点

ctDNA在确定治疗靶点方面有一定作用，但在卵巢癌中主要限于BRCA1/2基因。仅对肿瘤进行测序可能会遗漏约5%的种系致病变异，这对患者及其家庭有重要影响。因此，还需要进行种系测序。重要的是，ctDNA和cfDNA能够检测治疗耐药性。识别早期或新出现的治疗耐药性有助于避免无效治疗的毒性。在cfDNA中发现的BRCA1/2基因的逆转突变可以预测对PARP抑制剂治疗的原发性和获得性耐药性。多项正在进行的研究包括ctDNA监测，我们期待更多关于其在评估治疗耐药性方面的作用的数据。

改进筛查方法

目前仍缺乏有效的子宫内膜癌筛查方法。对于具有遗传性癌症风险的人群以及普通人群来说，这种需求尤为迫切，因为全球范围内子宫内膜癌的发病率和死亡率都在上升。在子宫内膜癌患者的术前样本中，仅有22%的样本中能检测到cfDNA，这限制了其早期检测的实用性。然而，在子宫内膜癌患者的子宫穿刺样本中可以检测到MSI-H（微卫星不稳定）状态，并且在60%的MSI-H病例中检测到cfDNA中的MSI信号。这为林奇综合征患者的连续、微创癌症筛查提供了可能性。在另一项小型研究中，从巴氏涂片提取的ctDNA的检测效果优于血浆样本，即使在早期阶段也是如此。在林奇综合征患者中，p53的克隆扩增更为明显。这些研究需要进一步验证。