胰高血糖素样肽-1受体激动剂利拉鲁肽在新发糖尿病（肾移植后）中的疗效与安全性：一项开放标签、平行组、随机对照试验

《Chinese Medical Journal》：Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide in new-onset diabetes after kidney transplantation: An open-label, parallel-group, randomized controlled trial

肾移植后新发糖尿病（NODAKT）患者利拉鲁肽与二甲双胍疗效及安全性对比研究。开放标签随机对照试验纳入117例患者，结果显示利拉鲁肽组HbA1c降低幅度（1.44% vs 1.00%）及达标率（79.3% vs 40.7%）显著优于二甲双胍组，同时体重减轻（4.15kg vs 1.82kg）、血压下降（6.32mmHg vs 1.28mmHg）、eGFR升高（5.76 vs 1.25 mL/min/1.73m2）更优，但胃肠道不良反应更常见。

　　肾移植后新发糖尿病（NODAKT）是器官移植领域一个重要的临床问题，其发生率在移植后一年内可高达30%。NODAKT不仅增加了患者感染、动脉粥样硬化性心血管疾病以及慢性移植物功能障碍的风险，还对患者的长期预后产生深远影响。因此，如何有效管理NODAKT成为临床关注的焦点之一。近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）因其在降糖、减重以及心血管和肾脏保护方面的良好作用，逐渐成为一种潜在的治疗选择。然而，其在NODAKT患者中的应用仍缺乏充分的临床证据支持。

本研究旨在比较利拉鲁肽与二甲双胍在NODAKT患者中的治疗效果，包括对血糖控制、心血管风险因素的改善以及移植物功能的保护作用。同时，还对两种治疗方案的安全性进行了系统评估。研究设计为一项开放标签、平行组、随机对照试验，采用盲法评估终点指标。所有受试者均来自北京朝阳医院肾移植门诊，研究遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则，并在chictr.org.cn平台进行了前瞻性注册。伦理委员会已批准本研究（编号：2022-ke-475），所有参与者在入组前均签署知情同意书。

在治疗方案方面，利拉鲁肽组的初始剂量为0.6 mg/天，通过皮下注射方式给予。在1周后，根据患者的胃肠道耐受情况，剂量可逐步增加至1.8 mg/天，并维持26周。而二甲双胍组的初始剂量为0.5 g/天，分两次服用。根据患者的耐受性，剂量可调整至1.0 g/天，同样维持26周。两种药物的使用均遵循个体化原则，以确保治疗的安全性和有效性。

本研究的主要终点是治疗26周后空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）的变化情况。次要终点包括多项指标，如2小时餐后血糖（2hPG）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛β细胞功能评估（HOMA-β）、胰岛素抵抗评估（HOMA-IR）、腰围、体重、血压、同型半胱氨酸水平、血脂谱、尿白蛋白/肌酐比（UACR）以及估算肾小球滤过率（eGFR）的变化。此外，还评估了26周后患者达到HbA1c目标值（<7.0%）的比例。

在安全性方面，主要关注胃肠道不良事件和低血糖的发生率、持续时间和严重程度。研究结果表明，利拉鲁肽组的患者在治疗过程中出现了更多的胃肠道不良反应，如恶心和消化不良，但这些不良反应通常发生在用药初期，且程度较轻，持续时间较短，随着剂量调整逐渐缓解。相比之下，二甲双胍组的不良事件发生率较低，且以轻度为主。值得注意的是，两种治疗方案在低血糖发生率方面均未表现出显著差异，且未出现严重低血糖事件。

研究共纳入了205名新发糖尿病的肾移植患者，最终有58名患者完成利拉鲁肽组的全部随访，59名完成二甲双胍组的随访。基线时，两组患者的年龄、性别、体重、BMI、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂水平以及肾功能指标均较为均衡，未发现显著差异。这表明研究的初始分组具有较好的代表性，能够为后续的疗效和安全性分析提供可靠依据。

在治疗26周后，利拉鲁肽组的糖化血红蛋白水平较基线下降了1.44%（95% CI: 1.38%, 1.49%），而二甲双胍组的下降幅度为1.00%（95% CI: 0.95%, 1.05%）。两组之间的差异具有统计学意义（P < 0.001），表明利拉鲁肽在改善血糖控制方面优于二甲双胍。进一步分析显示，利拉鲁肽组的空腹血糖水平下降幅度也显著大于二甲双胍组（P < 0.001），且2小时餐后血糖水平的下降幅度更为明显（P < 0.001）。此外，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）在利拉鲁肽组中下降了1.81（95% CI: 1.64, 1.97），而二甲双胍组的下降幅度为1.18（95% CI: 0.91, 1.45），且利拉鲁肽组的改善更为显著（P = 0.007）。这些结果均表明，利拉鲁肽在改善血糖控制和代谢指标方面具有明显优势。

除了血糖控制，利拉鲁肽在体重管理方面也表现出更优的效果。治疗26周后，利拉鲁肽组的体重下降了4.15 kg（95% CI: 3.59, 4.71），而二甲双胍组的体重下降幅度仅为1.82 kg（95% CI: 1.17, 2.48）。两组之间的差异具有统计学意义（P < 0.001），说明利拉鲁肽在促进体重减轻方面优于二甲双胍。体重的下降不仅有助于改善代谢状态，还可能对心血管风险的降低产生积极影响。

在心血管风险因素的改善方面，利拉鲁肽组的收缩压下降了6.32 mmHg（95% CI: 5.92, 6.71），而二甲双胍组的下降幅度为2.15 mmHg（95% CI: 1.59, 2.71）。两组之间的差异具有统计学意义（P < 0.001），表明利拉鲁肽在降低血压方面更具优势。此外，利拉鲁肽组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平下降了0.47 mmol/L（95% CI: 0.42, 0.52），而二甲双胍组的下降幅度为0.23 mmol/L（95% CI: 0.18, 0.28）。两组之间的差异同样具有统计学意义（P = 0.004），表明利拉鲁肽在调节血脂方面也优于二甲双胍。这些结果提示，利拉鲁肽不仅在血糖控制方面表现出色，还能有效改善心血管相关指标，降低心血管事件的风险。

在肾功能保护方面，利拉鲁肽组的eGFR水平上升了5.76 mL·min?1·1.73 m?2（95% CI: 4.38, 7.15），而二甲双胍组的eGFR上升幅度为1.25 mL·min?1·1.73 m?2（95% CI: 0.17, 2.33）。两组之间的差异具有统计学意义（P = 0.002），表明利拉鲁肽在改善肾功能方面具有显著优势。这可能是由于利拉鲁肽在降低血糖和改善代谢的同时，对肾脏具有一定的保护作用，而二甲双胍在肾功能方面的改善相对有限。

尽管利拉鲁肽在多个方面表现出优越性，但其安全性也值得关注。研究结果显示，利拉鲁肽组的胃肠道不良事件发生率明显高于二甲双胍组，主要表现为恶心和消化不良。这些不良事件通常发生在用药初期，且程度较轻，持续时间较短，随着剂量调整逐渐缓解。相比之下，二甲双胍组的不良事件发生率较低，且以轻度为主。此外，利拉鲁肽组的腹泻和呕吐发生率也略高于二甲双胍组，但差异未达到统计学意义。这些结果表明，虽然利拉鲁肽可能引起更多的胃肠道不适，但总体而言，其不良反应较为可控，且没有严重事件的发生。

在治疗过程中，研究还观察到免疫抑制剂的血浆浓度在两组之间没有显著变化，且没有对免疫抑制方案进行重大调整。这表明，利拉鲁肽的使用不会干扰现有的免疫抑制治疗，从而避免了潜在的免疫相关风险。此外，研究期间未出现死亡、移植物功能障碍、移植肾活检、排斥反应、感染并发症或住院复诊等严重事件，进一步支持了利拉鲁肽在NODAKT患者中的安全性。

综上所述，本研究提供了有力的证据，表明利拉鲁肽在管理NODAKT方面可能优于二甲双胍。具体而言，利拉鲁肽在改善血糖控制、体重管理、心血管风险因素以及肾功能保护方面均表现出显著优势。虽然利拉鲁肽可能导致更多的胃肠道不良反应，但这些不良反应通常为轻度，且随着治疗的进行逐渐缓解。因此，利拉鲁肽可以被视为一种有效的治疗选择，尤其适用于需要同时控制血糖和改善代谢指标的NODAKT患者。

然而，本研究仍存在一些局限性。首先，研究为单中心设计，可能影响研究结果的普遍适用性。其次，由于利拉鲁肽和二甲双胍的给药方式不同，无法实现双盲试验，这可能引入主观诊断偏倚。此外，本研究对葡萄糖代谢、心血管风险因素和肾功能的评估可能不够全面，未来的研究应纳入更多的疗效指标，以进一步验证这些结果。同时，还需要进行更大规模、多中心的临床试验，以全面评估GLP-1 RAs在NODAKT患者中的长期疗效和安全性。

在临床实践中，对于NODAKT患者，选择合适的降糖药物至关重要。二甲双胍虽然是一种常用的降糖药物，但其在肾功能不全患者中的应用存在一定限制，而利拉鲁肽作为一种GLP-1 RA，不仅在降糖方面效果显著，还能改善体重、血压和血脂等指标，对肾功能的保护作用也较为明显。因此，利拉鲁肽可能成为NODAKT患者的一种更优治疗选择。然而，考虑到其可能引起更多的胃肠道不良反应，临床医生在使用时应密切监测患者的反应情况，并根据个体情况进行剂量调整，以减少不良反应的发生。

未来的研究应进一步探讨GLP-1 RAs在NODAKT患者中的长期疗效和安全性，尤其是在不同人群中的适用性。此外，还需要评估GLP-1 RAs与其他降糖药物的联合使用效果，以及其对心血管事件和肾功能的长期影响。这些研究将有助于更全面地了解GLP-1 RAs在NODAKT管理中的潜力，并为临床决策提供更充分的依据。

本研究的结果也为临床实践提供了重要的参考。对于NODAKT患者，尤其是那些需要同时控制血糖和改善代谢指标的患者，利拉鲁肽可能是一种更优的治疗选择。然而，临床医生在使用利拉鲁肽时应充分考虑其可能带来的胃肠道不良反应，并在治疗初期密切监测患者的反应情况。此外，由于本研究为短期试验，未来还需要进行更长期的随访，以评估利拉鲁肽在NODAKT患者中的持续疗效和安全性。

总之，利拉鲁肽在管理NODAKT方面表现出显著的疗效优势，尤其是在血糖控制、体重管理、心血管风险因素改善和肾功能保护方面。尽管其可能引起更多的胃肠道不良反应，但这些不良反应通常为轻度且可控。因此，利拉鲁肽可以作为NODAKT患者的一种重要治疗药物。未来的研究应进一步探索其在不同人群中的应用效果，并通过多中心、大样本的临床试验，全面评估其长期疗效和安全性，以推动其在临床中的广泛应用。