在冻胚移植前给予雌激素的时间长度对计划周期中的活产率和妊娠结局的影响

《Chinese Medical Journal》：Effect of the duration of estrogen administration prior to frozen embryo transfer on live birth rate and pregnancy outcomes in programmed cycles

雌激素补充治疗时长与冻胚移植妊娠结局及新生儿生长相关性的回顾性研究。研究纳入2017-2022年单倍体PGT冻胚移植患者1639例，发现≥22天雌激素治疗组新生儿身长显著增加（50.54±1.31cm vs 50.01±3.70cm），巨大儿发生率升高2.04倍（P=0.047），但未显著影响活产率。短于15天组妊娠年龄较中位数组高2.77天（P=0.01）。本研究为程序化冻胚移植中雌激素补充时长优化提供临床依据。

　　在辅助生殖技术（ART）领域，尤其是涉及冷冻胚胎移植（FET）的治疗过程中，雌激素（E?）的补充已成为促进子宫内膜准备的重要手段。近年来，随着胚胎冷冻技术的不断发展，越来越多的患者选择通过FET实现妊娠。据估计，2018年超过75%的ART周期中使用了胚胎冷冻技术，这表明FET在临床实践中的普及率不断提高。然而，尽管FET具有较高的妊娠成功率，其与胎儿过大、高出生体重以及妊娠期高血压等并发症之间的关系也引起了广泛关注。

在子宫内膜准备的多种方案中，程序化FET（programmed FET）因其能够更好地适应自然排卵困难或子宫内膜厚度不足的患者而被广泛采用。然而，关于E?补充时长对妊娠和新生儿结局的影响，目前仍存在争议。一些研究表明，过长的E?使用可能会降低活产率（LBR），而另一些研究则未发现E?使用时长与LBR之间存在显著关联。因此，有必要进一步探讨E?补充时长对早期妊娠、分娩及新生儿健康的影响，并探索预防ART不良后果的方法。

本研究回顾性分析了2017年1月至2022年9月期间，在山东大学附属生殖医学中心接受单胚胎移植的1639名患者。这些患者均采用程序化FET方案，且所有胚胎均为正常染色体（euploid）的冷冻胚胎。研究获得山东大学生殖中心伦理委员会批准（[2023] IRB No. [66]），并确保所有患者均签署知情同意书。纳入标准包括：接受人工子宫内膜准备，接受平衡的正常染色体胚胎移植。排除标准包括：移植超过一个胚胎、接受促性腺激素释放激素（GnRH）抑制治疗、使用供卵者治疗、失访或数据缺失、既往诊断子宫异常或未治疗的输卵管积水、移植前子宫内膜厚度不足7 mm、多胎妊娠等。

研究将患者按照E?补充时间划分为三组：补充时间≤15天（n=272）、补充时间16–21天（n=1263）以及补充时间≥22天（n=103）。其中，补充时间16–21天的患者被作为参考组。E?通常从月经周期开始补充，当子宫内膜厚度达到7 mm时，开始添加黄体酮以支持妊娠。

研究的主要结局是活产，同时评估了临床妊娠、生化妊娠、早期妊娠丢失、晚期妊娠丢失以及异位妊娠等其他妊娠相关结局。在分娩和新生儿健康方面，研究关注了早产、妊娠期高血压与子痫前期、妊娠期糖尿病以及分娩方式（剖宫产或阴道分娩）等。连续变量以均值±标准差（SD）或中位数（四分位数范围）表示，组间比较采用Kruskal–Wallis检验。分类变量则以数量（百分比）表示，并采用Pearson卡方检验进行分析。考虑到部分患者可能进行多次FET，研究采用广义估计方程（GEE）模型结合逻辑回归分析，以评估E?补充时间对临床结局的影响。研究还纳入了卵泡刺激素（AFC）、取卵数量以及HCG（人绒毛膜促性腺激素）注射当天的子宫内膜厚度作为潜在的混杂因素，以识别可能独立影响LBR的因素。

数据分析采用SPSS软件（SPSS Inc.，版本25.0）进行，P值小于0.05被认为具有统计学意义。研究结果表明，补充时间较短的组别在分娩时的孕周显著高于补充时间较长的组别（均值±SD：274.0±10.7 vs. 272.0±13.1，调整后的β [95%置信区间（CI）]：2.77 [0.64–4.90]，P=0.01）。此外，补充时间较长的组别中，胎儿过大（macrosomia）的发生率显著高于补充时间较短的组别（24.5% vs. 13.9%，调整后的比值比 [OR] [95% CI]：2.04 [1.01–4.11]，P=0.05）。同时，补充时间较长的组别中，新生儿身高也显著增加（均值±SD：50.54±1.31 cm vs. 50.01±3.70 cm，调整后的β [95% CI]：0.64 [0.06–1.22]，P=0.03）。其他分娩和新生儿健康结局在三组之间无显著差异。

研究还分析了患者的基线特征，结果表明三组在大多数指标上无显著差异，仅在AFC、移植前子宫内膜厚度以及E?补充方式上存在差异。研究进一步探讨了E?补充时长对活产率的影响，发现无论补充时间长短，活产率均无显著差异。此外，研究采用多变量逻辑回归模型，分析了取卵年龄、AFC、取卵数量、E?补充方式（口服 vs. 其他方式）以及E?补充时长等因素对活产率的影响，结果表明这些变量均未显著影响活产率。

研究认为，E?补充时长与活产率之间无显著关联，但补充时间较长的患者更易出现胎儿过大和新生儿身高增加的现象。研究推测，这可能与子宫内膜厚度有关。子宫内膜较薄的患者倾向于接受更长的E?补充治疗，而子宫内膜较薄与较低的新生儿出生体重相关。此外，研究发现，缩短E?补充时间与较高的分娩孕周相关，这一发现与Sekhon等人的研究结果一致，他们观察到每增加一天的E?补充时间，分娩孕周会相应减少。因此，缩短E?补充时间可能有助于降低早产风险，并提高分娩孕周。

本研究具有一定的优势。首先，研究样本量较大，且排除了染色体异常的胚胎，从而减少了混杂因素的影响。其次，研究评估了延长E?补充时间与胎儿过大及新生儿身高增加之间的关联，有助于进一步理解E?补充对新生儿健康的影响。此外，研究仅纳入未接受GnRH-a抑制治疗的患者，从而排除了GnRH-a可能带来的影响。同时，所有患者在HCG注射当天的子宫内膜厚度均达到或超过7 mm，这有助于确保子宫内膜准备的有效性。

然而，研究也存在一定的局限性。首先，补充时间较长的组别中，口服和透皮途径的E?使用比例较高，但多变量逻辑回归分析显示，E?补充方式并未显著影响活产率。其次，研究未能全面评估E?水平对妊娠并发症和新生儿健康的影响。在程序化周期中，一旦E?水平超过100 pg/mL，患者通常不再需要进行E?水平的测量。因此，仅有约60%的患者（n=933）在补充黄体酮前有E?水平的数据。研究对E?补充时间与E?水平之间的相关性进行了分析，发现两者之间没有显著关联（Spearman相关系数为0.019，P=0.56），这表明E?水平可能不是影响妊娠和新生儿健康的关键因素。因此，未来的研究需要进一步探讨E?水平在妊娠过程中的作用。

综上所述，本研究发现，E?补充时间与妊娠结局之间没有显著关联，但延长E?补充时间可能增加胎儿过大和新生儿身高增加的风险，而缩短E?补充时间可能有助于提高分娩孕周。因此，在程序化FET周期中，应谨慎延长E?补充时间。未来的研究需要进一步采用前瞻性设计来验证这些发现，以提供更明确的临床指导。此外，研究还指出，E?补充方式、E?水平等因素在妊娠和新生儿健康中的潜在影响仍需进一步探索。