澳大利亚肌萎缩侧索硬化症患者中ATXN2基因的遗传特征分析

《Brain Disorders》：Genetic characterisation of ATXN2 in Australian amyotrophic lateral sclerosis

本研究系统分析了澳大利亚821例ALS病例中ATXN2基因的CAG重复扩张和CAA中断特征，发现30-33重复的中间扩张在家族性ALS中显著高发（4.30% vs 0.42%, p=0.0079），且32-33重复组病例的疾病持续时间显著缩短（p=1.89×10??）。此外，罕见非同义变异在部分病例中被检测到。研究强调了ATXN2基因作为修饰因子在ALS中的重要性，并提出了分界阈值需结合临床特征优化的观点。

　　ALS，即肌萎缩侧索硬化症，是一种严重的神经退行性疾病，其特点是上运动神经元和下运动神经元的逐渐退化，最终导致肌肉萎缩和瘫痪。尽管其病因复杂，但遗传因素在ALS的发病机制中扮演了重要角色，尤其是在家族性ALS（familial ALS, FALS）中。近年来，科学家们对与ALS相关的基因进行了广泛研究，其中，ATXN2基因的三核苷酸重复扩增引起了广泛关注。ATXN2基因编码的聚谷氨酰胺（polyglutamine）区域的异常扩增，被认为可能影响ALS的发病风险和临床表现。

在本研究中，研究人员对澳大利亚的一组821例ALS患者进行了全面分析，探讨ATXN2基因的遗传变异如何影响ALS的发病和临床特征。研究特别关注了ATXN2基因中重复单位的长度、重复序列中的CAA插入以及基因中的其他点突变。通过采用不同的分析方法，包括基因型-表型关联分析、ROC曲线分析以及临床数据的统计检验，研究团队发现，ATXN2基因中“中间长度”（intermediate length）的重复扩增可能在澳大利亚的ALS患者中起到重要的基因修饰作用。

研究结果显示，ATXN2基因中重复单位长度在30-33之间的中间长度扩增在ALS患者中出现的频率显著高于健康对照组。具体而言，1.95%的ALS患者携带了这种中间长度的重复扩增，而健康对照组仅为0.42%。此外，研究发现这种中间长度的扩增主要与家族性ALS相关，而非散发性ALS。家族性ALS患者中，这种中间长度的重复扩增出现的频率为4.30%，而散发性ALS患者仅为1.65%。这表明，ATXN2基因的中间长度扩增可能在家族性ALS的发病机制中起到更大的作用。

值得注意的是，所有携带中间长度ATXN2重复扩增的ALS患者都至少有一个CAA同义插入。CAA插入虽然不影响ATXN2编码的聚谷氨酰胺序列，但它们会影响ATXN2 mRNA的二级结构，进而可能影响其在疾病中的作用。此外，研究还发现，ATXN2重复长度大于32的患者，其疾病持续时间明显短于那些重复长度在正常范围内的患者。这一发现表明，ATXN2的中间长度扩增可能与ALS的进展速度有关，但与疾病的起始部位和发病年龄之间没有显著关联。

研究团队进一步探讨了ATXN2基因中的其他罕见小变异（如点突变和小插入/缺失）。通过使用基因组数据，他们识别出四种罕见的非同义点突变，其中一种与中间长度的ATXN2重复扩增共存。这些突变在多个数据库中未被广泛记录，且具有较高的预测致病性评分，这表明它们可能在ALS的发病中起到一定作用。然而，由于样本量较小，这些突变与ALS的关联性尚未得到充分证实。

此外，研究还发现，尽管在不同研究中对于中间长度ATXN2重复扩增的定义存在差异，但通过ROC分析，研究团队确定了在澳大利亚队列中最有效的阈值为≥30个重复单位。这一阈值的选择有助于更准确地区分ALS患者和健康对照组。然而，由于不同研究中对中间长度的定义不一致，未来需要在更大的队列中进行进一步验证，以明确区分慢性和快速进展型ALS的合适阈值。

在讨论部分，研究团队指出，ATXN2基因的中间长度扩增可能作为遗传修饰因子影响ALS的进展。他们强调，虽然单独的中间长度扩增并不直接导致ALS，但可能与已知的ALS相关蛋白（如TDP-43、FUS和C9orf72）相互作用，从而增强或减弱疾病的进程。此外，研究还提到，ATXN2的中间长度扩增可能与ALS的多基因作用模型相关，即多个基因变异的共同作用可能增加疾病风险。例如，有一名患者同时携带了中间长度的ATXN2扩增、C9orf72的致病性扩增以及NEK1基因的p.R261H变异，这可能表明ATXN2在ALS的多基因背景中起着关键作用。

在功能研究方面，ATXN2的中间长度扩增被证明可以调节TDP-43的毒性，从而影响ALS的病理机制。在某些实验模型中，降低ATXN2的表达水平可以改善ALS患者的生存率和运动功能。尽管这些发现为开发针对ATXN2的治疗方法提供了理论依据，但目前针对ATXN2的临床试验已经终止。然而，这些研究结果表明，进一步理解ATXN2在ALS中的作用，对于开发更有效的个性化治疗方案至关重要。

此外，研究团队还讨论了CAA插入在ATXN2重复扩增中的作用。虽然CAA插入不影响聚谷氨酰胺序列，但它们可能改变ATXN2 mRNA的结构，从而影响其在细胞中的功能。在某些情况下，CAA插入可能与疾病进展速度有关，但目前的数据显示，这种关联性并不显著。因此，未来的研究需要更深入地探讨CAA插入对ATXN2功能的具体影响。

研究结果对遗传咨询和个性化医疗具有重要意义。由于ATXN2的遗传变异可能影响疾病的进程，因此在对ALS患者进行遗传评估时，需要考虑这些变异的潜在影响。同时，ATXN2作为可能的治疗靶点，其基因序列的确认对于开发针对性的治疗策略至关重要。此外，研究还强调了不同研究中对中间长度ATXN2重复扩增的定义不一致可能对疾病相关研究造成干扰，因此，统一的定义标准对于未来的临床研究和基因检测具有重要价值。

总的来说，这项研究为理解ATXN2基因在ALS中的作用提供了新的视角。通过分析澳大利亚队列中的遗传变异，研究团队确认了中间长度ATXN2重复扩增与ALS风险之间的显著关联，并揭示了其在疾病进展中的潜在影响。这些发现不仅有助于加深对ALS遗传机制的理解，也为未来的临床研究和治疗策略提供了重要的参考。随着对ATXN2基因研究的深入，科学家们有望开发出更有效的治疗方法，以改善ALS患者的预后。