浸润性小叶癌的分期：一项关于18F-氟雌二醇（FES）-PET/CT疗效的前瞻性研究

《Clinical Breast Cancer》：Staging Invasive Lobular Carcinoma: A Prospective Study on the Efficacy of 18F-Fluoroestradiol (FES)-PET/CT

氟羟甲唑啉氟雌激素（FES）-PET/CT显著提升ER+浸润性乳腺癌（ILC）分期准确性，检出12.5%隐匿IV期及8%腋淋巴结转移，但漏诊28%腋淋巴结转移。与FDG-PET/CT存在40%影像差异，证实FES-PET/CT对ER+ ILC的靶向诊断价值。

　　侵袭性小叶癌（Invasive Lobular Carcinoma, ILC）是乳腺癌的一种常见亚型，约占所有侵袭性乳腺癌的15%。与侵袭性导管癌（Invasive Ductal Carcinoma, IDC）相比，ILC在常规影像学检查中更难检测，这给其诊断和分期带来了挑战。ILC的生长模式较为弥散，常常难以与正常乳腺组织区分开来，特别是在临床体检和影像学评估中。此外，腋下淋巴结的评估在超声检查中也存在局限性，这些因素都可能导致ILC在晚期才被发现，从而影响患者的治疗时机和预后。

为了解决这一问题，研究者们探索了多种先进的影像学方法，其中[18F]氟雌二醇（Fluoroestradiol, FES）作为PET显像剂，因其对雌激素受体阳性（ER+）病变的靶向能力而受到关注。FES是一种被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于检测复发或转移性乳腺癌中ER+病变的PET显像剂。FES能够结合雌激素受体，从而在影像学上显示出ER+恶性肿瘤的特征。考虑到大约95%的ILC肿瘤为ER+，而IDC中这一比例约为74%，FES-PET/CT在ILC的分期中展现出巨大的潜力。

这项研究旨在评估FES-PET/CT与标准治疗（SOC）影像学在ER+ ILC患者中的应用效果。研究团队在2022年10月至2024年10月期间，在一个国家癌症研究所认证的综合癌症中心进行了前瞻性试验。共有37名患者被筛选，其中27人符合条件并接受了FES-PET/CT检查，另有2人因合成失败被排除。最终，25名患者完成了FES-PET/CT检查。研究的主要终点是FES-PET/CT在患者分期上的改变比例，通过单侧二项比例检验进行分析。结果显示，FES-PET/CT在25名患者中有32%的分期发生了变化（p=0.036），其中12.5%的患者被发现有隐匿的IV期疾病，8%的患者被确认有腋下淋巴结转移。然而，FES-PET/CT在28%的病例中未能检测到腋下转移，这表明其在腋下淋巴结评估方面存在一定的局限性。

为了进一步验证这些发现，研究还对15名患者进行了[18F]氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET/CT检查。FDG-PET/CT与FES-PET/CT在分期上存在40%的分歧，这可能意味着两种显像剂在不同患者群体中各有其适用场景。FES-PET/CT在检测ER+病变方面表现出更高的特异性，而FDG-PET/CT在某些情况下仍能提供有价值的信息，尤其是在FES显像结果不明确时。

研究中的影像学解读由一位具有乳腺影像学和核医学专业背景的放射科医生进行，该医生在图像分析时保持盲法。所有影像学检查均依据美国癌症联合委员会（AJCC）第八版分期指南进行。通过这种评估方式，研究团队能够较为准确地比较FES-PET/CT与SOC在分期上的差异。

此外，研究还对FES的合成过程进行了详细描述。FES是在获得FDA新药研究批准后，使用GE TRACERlab FX-2N模块和3-O-甲氧基甲基-16,17-氧磺酰基-16-表雌二醇（MMSE）作为前体，按照已知的方法进行合成。合成过程中，[18F]首先被K2CO3/Kryptofix提取，然后在乙腈中干燥，并在110°C下与MMSE反应15分钟。随后，使用10%的硫酸进行水解，去除保护基团。最后，通过Zorbax SB-Phenyl HPLC柱进行纯化，并重新配制成8%的乙醇/生理盐水溶液，加入磷酸钠缓冲液。

在影像学采集过程中，FES-PET/CT的平均注射剂量为5.61毫居里（mCi），范围在4.98至6.0 mCi之间。注射部位优先选择对侧手臂。平均摄取时间为60.9分钟，范围在60.0至68.0分钟之间。使用的PET/CT扫描仪包括United Imaging uMI 780和uMI Panorama，分别有16台和9台。扫描过程包括非对比剂中等剂量CT（40×0.5 mm的孔径，1.1875的螺距；最大毫安值：313 [Panorama] 和 285 [780]；参考毫安值：132 [Panorama] 和 120 [780]）。随后进行时间飞行PET扫描，从颅顶到膝盖（6-8个床位置，每个床位置4分钟）。

对于FDG-PET/CT，研究提供了可选的检查，适用于那些在入组前4周内没有接受过FDG-PET/CT的患者。FDG-PET/CT的平均注射剂量为12.56 mCi，范围在11.24至15.23 mCi之间。平均摄取时间为61.8分钟，范围在59.0至69.0分钟之间。FDG-PET/CT使用了包括Siemens Biograph Vision、United Imaging uMI 780和Panorama在内的多种扫描仪。

影像学的解读由一位具有乳腺影像学和核医学专业背景的放射科医生完成，该医生在分析时保持盲法。FES-PET/CT中，如果病灶显示出高于器官背景的局部摄取，并且标准化体重的SUVmax≥1.5，则视为阳性。而FDG-PET/CT中，只要病灶显示出高于器官背景的局部摄取，无论SUVmax值如何，均视为阳性。

在分期方面，研究采用AJCC第八版指南进行临床分期评估。SOC的临床分期是从电子病历中提取的，由一位放射科住院医师作为子研究者进行，且该医生对研究的PET/CT结果不知情，也不参与图像解读。最终的手术病理分期则来自手术和病理报告，包括术前进行的乳腺、淋巴结或远处病灶的穿刺活检。分期改变的定义为FES-PET/CT与最终病理分期在淋巴结（N）或转移（M）状态上存在差异，因为FES-PET/CT的主要优势在于评估N和M分期，而不是T分期。

研究结果表明，FES-PET/CT在25名患者中有8人（32%）的临床分期发生了变化，其中1人（4%）被降期，7人（28%）被升期。这表明FES-PET/CT在ILC的分期中具有重要的临床价值，特别是在识别隐匿的IV期疾病方面。然而，FES-PET/CT在检测腋下转移方面存在一定的局限性，尤其是在年轻患者中，其检测率较低。因此，FES-PET/CT应作为手术分期的补充工具，而不是替代。

研究还指出，FES-PET/CT在检测腋下转移方面表现优于FDG-PET/CT，但其在某些情况下仍未能检测到转移。这可能与FES的特异性有关，因为FES主要靶向ER+病变，而FDG则反映葡萄糖代谢情况，这在某些情况下可能更为敏感。因此，FES-PET/CT和FDG-PET/CT在ILC的分期中可能具有互补性，前者更适合检测ER+病变，后者则可能在某些特定情况下提供额外的信息。

研究的局限性包括样本量较小（仅15名患者接受了FDG-PET/CT检查），以及研究人群主要为自认白人，来自单一的学术医疗中心，这可能影响结果的普遍性。此外，研究中没有纳入ER阴性患者，因此结果仅适用于ER+的ILC患者。大多数参与者患有低分期的ILC，因此结果可能不适用于高分期患者。由于研究数据锁定的时间较早，长期的临床和影像学随访资料未获得，这限制了对阴性基线影像学结果的确认。最后，虽然某些病例的远处转移未通过组织病理学确认，但这些病例的SOC影像学评估（如MRI）支持了FES-PET/CT的影像学发现。

总体而言，FES-PET/CT在ER+ ILC的分期中展现出显著的提升效果，特别是在检测隐匿性IV期疾病和腋下转移方面。然而，其在腋下淋巴结检测方面的不足表明，它不能完全取代手术分期。相比之下，FDG-PET/CT在某些情况下仍具有价值，特别是在FES显像结果不明确时。因此，对于ILC的分期，可能需要采用不同的影像学策略，FES-PET/CT更适合用于早期ER+ ILC的评估，而FDG-PET/CT则可能在怀疑肿瘤生物学异质性或影像学结果不一致的情况下使用。未来的更大规模、更广泛的临床试验对于验证这些发现并明确FES-PET/CT的临床角色至关重要。