《Clinical Genitourinary Cancer》：Second Malignancies and Non-Cancer Mortality in Long-Term Survivors of Stage I Testicular Cancer: A 30-Year Institutional Experience and Literature Review
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睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）患者长期生存风险研究：一项30年单中心回顾性队列分析，纳入169例I期TGCT患者，采用Aalen-Johansen累积 incidence函数量化非精原细胞第二恶性肿瘤（SMN）和同侧TGCT（cGCT）的绝对风险，考虑死亡作为竞争风险。结果显示，25年SMN和cGCT累积发生率分别为11.1%和8.4%，未发现主动监测与辅助治疗在预防SMN/cGCT方面的显著差异。研究强调需建立针对长期生存者的结构化护理计划，包括靶向二次癌症筛查、心代谢疾病预防及心理健康支持。
帕特里夏·卡普德维拉（Patricia Capdevila）|豪尔赫·阿帕里西奥（Jorge Aparicio）
西班牙瓦伦西亚拉费大学医院及理工学院医学肿瘤科
摘要
目的
量化在当代治疗环境下，I期睾丸生殖细胞肿瘤幸存者中长期、经过竞争风险调整后的非生殖细胞系统第二恶性肿瘤和対侧生殖细胞肿瘤的绝对风险，并将这些估计值与以往基于人群的队列进行对比。
方法
对1994年至2023年间连续接受治疗的I期睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）患者进行回顾性单中心队列研究；时间起点为睾丸切除术。主要终点为首次出现非生殖细胞系统第二恶性肿瘤（SMN）和对侧生殖细胞肿瘤（cGCT）的时间。死亡被建模为一种竞争性事件。绝对风险使用Aalen-Johansen累积发病率函数（CIF）进行估算，并给出95%置信区间（CI）；随访采用反向Kaplan-Meier方法。通过Gray检验比较不同初始治疗策略（监测组与辅助治疗组）的CIF差异。
结果
在169名幸存者中，9人发生了非生殖细胞系统第二恶性肿瘤（中位潜伏期为9.4年），8人发生了對侧生殖细胞肿瘤（中位潜伏期为7.7年）。10年累积发病率分别为：非生殖细胞系统第二恶性肿瘤3.7%（95% CI 0.7–7.2%），對侧生殖细胞肿瘤4.6%（1.4–8.8%）；25年时分别为11.1%（3.6–20.9%）和8.4%（2.9–16.8%）。无与TGCT相关的死亡病例；总体死亡率为5.3%（其中3例与非生殖细胞系统第二恶性肿瘤相关，6例为非癌症原因）。监测组与辅助治疗组之间无明显差异（Gray检验p=0.9；两组曲线重叠）。
结论
在具有长期随访的当代I期患者队列中，晚期事件主要由竞争性风险驱动。晚期事件的绝对风险虽然较低，但具有临床意义（25年后非生殖细胞系统第二恶性肿瘤约为11%，對侧生殖细胞肿瘤约为8%），低于接受高剂量放疗的历史系列数据。
对癌症幸存者的启示
我们的研究结果支持以下生存计划：优先进行针对性第二癌症筛查、通过早期监测预防心血管代谢疾病，并提供积极的精神健康支持，同时采用最小有效剂量进行初始和随访治疗。
简要摘要
I期睾丸癌长期幸存者的第二恶性肿瘤和非癌症死亡率：一项30年的机构经验和文献回顾 在一项包含169名I期睾丸生殖细胞肿瘤幸存者的单中心研究中（中位随访时间为12.6年），25年非生殖细胞系统第二恶性肿瘤的累积发病率为约11%，對侧生殖细胞肿瘤的累积发病率为约8%；初始主动监测组与辅助治疗组之间无显著差异，这突显了结构化长期生存护理的必要性。
引言
I期睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）在风险适应性管理和及时挽救性治疗下具有高度可治愈性，生存率超过95%。随着更多男性存活数十年，研究重点从癌症死亡率转向了影响长期健康和预期寿命的晚期不良结局——尤其是第二恶性肿瘤（SMN）和非癌症死亡率。
历史数据显示，在使用膈下放疗（RT）和更强效顺铂化疗（CT）的时代，第二实体瘤（尤其是胃肠道和泌尿系统肿瘤）及治疗相关白血病的发生率持续较高1, 2, 3。而在当前实践中——以更积极的监测、减少放疗剂量和降低化疗强度为特征——晚期并发症的发生率似乎有所下降4, 5。尽管如此，接受铂类药物治疗和/或放疗的幸存者中仍存在较高的非生殖细胞系统第二恶性肿瘤相关死亡率，且现代I期肿瘤的具体数据仍较为有限5。除复发外，多项研究表明，TGCT幸存者的长期死亡率还受到心血管疾病、感染和自杀的影响6, 7。
我们进行了一项为期30年的单机构研究，使用累积发病率法（以死亡作为竞争性事件）来量化非生殖细胞系统第二恶性肿瘤和對侧生殖细胞肿瘤的绝对风险，描述潜伏期和肿瘤类型，并分析死亡原因（包括非癌症死亡），将我们的发现置于已发表文献的背景下。我们假设现代I期肿瘤的特异性死亡率低于历史数据，而竞争性风险会在长期随访中逐渐累积，导致非生殖细胞系统第二恶性肿瘤和對侧生殖细胞肿瘤的绝对风险虽较低，但仍具有临床意义。
方法部分
我们对1994年1月1日至2023年12月31日期间在我中心接受治疗的连续I期TGCT患者进行了回顾性队列研究。I期的诊断依据美国癌症联合委员会（AJCC）的标准，基于组织学、血清肿瘤标志物和横断面影像学检查，且无转移证据。排除了随访时间少于12个月或记录不完整的患者。数据来源于电子病历和机构癌症登记系统。
结果
在169名I期TGCT患者中，9人发生了非生殖细胞系统第二恶性肿瘤（9/169，5.3%），中位潜伏期为9.4年（IQR 3.9–13.5年）。所有非生殖细胞系统第二恶性肿瘤均在常规临床检查中发现。共有9名患者发生了10例此类事件（事件发生率为5.9%）。无与TGCT相关的死亡病例。随访时间少于12个月或记录不完整的患者被预先排除。
幸存者的中位随访时间为12.6年（IQR 6.1–21.6年）；观察到的最长随访时间为...
讨论
I期TGCT是一种典型的可治愈恶性肿瘤；在我们的队列中，没有与TGCT相关的死亡病例，这证实了在风险适应性管理和有效挽救性治疗下，原发肿瘤很少决定长期预后。影响幸存者预后的主要是随时间累积的竞争性风险——即第二恶性肿瘤和非癌症死亡率。表2汇总了不同时期的主要基于人群的机构和机构队列数据，以帮助理解我们的绝对风险。
伦理批准
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。伦理批准来自西班牙瓦伦西亚拉费大学医院的机构审查委员会。由于研究的回顾性质和患者数据的匿名化处理，无需获得患者的知情同意。
作者贡献
两位作者均对研究的构思和设计做出了重要贡献。他们参与了数据解读、手稿起草以及关键内容的修订。两位作者均同意对最终版本的手稿负责。
参与同意
鉴于研究的回顾性质和使用了去标识化数据，伦理委员会免除了获得患者知情同意的要求。
出版同意
不适用；手稿中不包含任何个人数据（包括图像）。
数据和材料的获取
研究结果所需的数据可向通讯作者索取，但需遵守机构政策和数据保护规定。
作者贡献声明
帕特里夏·卡普德维拉（Patricia Capdevila）：负责撰写初稿、方法学设计、数据分析。豪尔赫·阿帕里西奥（Jorge Aparicio）：负责审阅和编辑、验证、项目管理、方法学研究、数据分析、概念构思。
