针对非小细胞肺癌中可能受益于Trastuzumab Deruxtecan治疗的患者的匹配样本，对HER2状态异质性进行了全面分析

《Clinical Lung Cancer》：A Comprehensive Analysis of HER2 status Heterogeneity Using Matched Samples Among Potential Beneficiaries of Trastuzumab Deruxtecan Therapy In Non-Small Cell Lung Cancer

HER2过表达在非小细胞肺癌（NSCLC）中存在显著的时空异质性，本研究通过回顾性分析5211例HER2检测结果，发现活检和转移灶样本低估HER2 2+/3+表达（51.4% vs 39.4%），且与原发灶存在显著差异（p=0.040）。该异质性提示临床需通过多部位多次活检提升样本代表性，为曲妥珠单抗类似物（T-DXd）的靶向治疗筛选提供依据。

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，HER2（人类表皮生长因子受体2）的表达情况正逐渐成为研究的重点。HER2是一种在细胞生长和分化过程中起关键作用的蛋白质，其过表达在多种癌症类型中已被广泛报道，尤其是乳腺癌和胃癌。随着抗体药物偶联物（ADC）技术的发展，特别是Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）的出现，HER2的表达检测在临床决策中的重要性日益凸显。T-DXd作为一种新型的靶向治疗药物，已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌患者，其疗效在多项关键性临床试验中得到了验证。然而，在NSCLC中，HER2的表达情况和其对T-DXd治疗反应的关系仍需进一步探索。

HER2过表达通常通过免疫组织化学（IHC）检测，定义为IHC 2+或3+。对于IHC 3+的患者，T-DXd已被批准用于治疗无法手术切除或转移性NSCLC。然而，HER2表达的时空异质性（即在不同时间点和不同肿瘤部位的表达差异）对识别能够从T-DXd治疗中获益的患者至关重要。尽管HER2异质性在胃癌和乳腺癌中已有较多研究，但在NSCLC中的相关研究却相对有限。因此，本研究旨在探讨NSCLC患者中HER2表达的现状，并评估不同样本类型（如活检与手术切除组织、原发灶与转移灶）在HER2表达检测中的可靠性，以期为临床样本的选择提供更科学的依据。

本研究回顾性收集了2015年至2024年间在北京大学肿瘤医院接受HER2检测的NSCLC病例，共计5211例。其中，HER2表达为2+或3+的病例有808例，这些病例进一步筛选后，共有180例患者符合纳入标准，具体包括426份HE染色切片和HER2 IHC切片。在重新评估这些病例的过程中，由于匹配的活检样本中组织量不足或残留癌细胞过少，有51例患者被排除。最终，共有129例患者符合研究要求，包括88例手术/活检样本和102例原发灶/转移灶样本。研究结果显示，活检样本与手术切除样本在HER2表达的一致性方面存在显著差异，具体表现为HER2 2+的一致性为51.4%（38/74），而HER2 3+的一致性仅为21.4%（3/14）。这一差异表明，活检样本可能无法准确反映肿瘤的整体HER2表达水平，尤其是在HER2 2+的情况下，一致性较低。

此外，在原发灶与转移灶的HER2表达比较中，HER2 2+的一致性为39.4%（28/85），HER2 3+的一致性为35.4%（5/14）。值得注意的是，淋巴结转移和远处转移在HER2表达一致性方面没有显著差异。这一结果提示，在评估HER2表达时，应考虑肿瘤的不同部位，因为HER2表达可能在原发灶和转移灶之间发生变化。因此，对于NSCLC患者而言，仅依赖单个部位的HER2检测结果可能无法全面反映其肿瘤的HER2状态，从而影响治疗方案的选择。

HER2表达的时空异质性在NSCLC中尤为显著，这可能与肿瘤的生物学特性、微环境变化以及治疗过程中的动态演变有关。在胃癌和乳腺癌中，HER2异质性已被广泛研究，并发现其在不同组织样本和不同时间点的表达水平存在差异。然而，在NSCLC中，HER2异质性的研究仍处于初级阶段。这不仅影响了HER2表达的检测准确性，也对患者的预后和治疗反应预测带来了挑战。因此，探索HER2表达的异质性对于优化NSCLC患者的个体化治疗策略具有重要意义。

在实际临床操作中，HER2检测通常通过IHC进行，其优势在于操作简便、结果易于解读、成本相对较低，并且受外部干扰因素影响较小。然而，当前HER2 IHC的检测标准主要基于乳腺癌和胃癌的临床实践，尚未建立专门针对NSCLC的检测指南。这种标准的不统一可能导致在NSCLC患者中HER2检测结果的误判，进而影响治疗决策的准确性。因此，建立适用于NSCLC的HER2检测标准，不仅有助于提高检测的可靠性，也有助于推动HER2靶向治疗在NSCLC中的应用。

HER2的表达检测在NSCLC中的重要性不仅体现在治疗选择上，还关系到患者的整体管理。HER2阳性NSCLC患者可能对T-DXd等靶向药物具有较高的敏感性，因此准确识别HER2表达状态对于患者接受针对性治疗至关重要。然而，由于HER2表达的异质性，单次检测可能无法全面反映肿瘤的HER2状态。因此，有必要在临床实践中采用多种检测方法，如结合IHC与荧光原位杂交（FISH）等，以提高HER2检测的准确性。此外，考虑到HER2表达可能在治疗过程中发生变化，定期监测HER2表达水平对于评估治疗效果和调整治疗方案也具有重要意义。

在本研究中，我们发现活检样本和转移灶样本在HER2表达检测中存在低估现象，尤其是在HER2 2+的情况下，这种低估更为明显。这表明，对于HER2表达水平较低的患者，活检样本可能无法准确识别其HER2状态，从而导致治疗方案的误判。因此，在临床实践中，应谨慎选择样本类型，并在必要时采用多部位采样的方法，以确保HER2检测结果的准确性。此外，对于HER2表达水平不确定的患者，可能需要进一步的检测手段，如FISH或下一代测序（NGS），以明确HER2状态，从而指导治疗决策。

HER2表达的异质性也对临床试验的设计和结果解读提出了挑战。在评估T-DXd的疗效时，不同样本类型可能会影响HER2表达的检测结果，进而影响对治疗反应的判断。因此，在临床试验中，应尽可能采用匹配的样本类型，以减少因样本差异带来的偏倚。此外，对于HER2表达水平较低的患者，可能需要更敏感的检测方法，以确保其能够被正确识别为潜在的T-DXd受益者。

综上所述，HER2表达的异质性在NSCLC中具有重要的临床意义。活检样本和转移灶样本在HER2表达检测中存在低估现象，这可能影响治疗方案的选择和疗效评估。因此，为了更准确地识别HER2阳性NSCLC患者，临床实践中应考虑采用多部位采样，并结合多种检测方法，以提高HER2检测的可靠性。此外，建立专门针对NSCLC的HER2检测标准，有助于推动HER2靶向治疗在NSCLC中的规范化应用。未来的研究应进一步探索HER2表达的异质性及其对治疗反应的影响，以期为NSCLC患者提供更加精准的个体化治疗方案。