第1阶段研究：评估食物和奥美拉唑引起的胃pH值变化对健康女性体内伊姆鲁奈斯特（Imlunestrant）药代动力学及安全性的影响

《Clinical Therapeutics》：Phase 1 Study Evaluating the Effect of Food and Omeprazole-Induced Gastric pH Change on the Pharmacokinetics and Safety of Imlunestrant in Healthy Females

低脂饮食显著增加伊马纽斯特???药代动力学参数（AUC0-96h增加1.99倍，Cmax增加3.56倍），而联用质子泵抑制剂奥美拉唑未影响其药代动力学，证实该药物可安全与PPI联用。研究采用开放标签交叉设计，评估食物和PPI对400mg口服剂量伊马纽斯特???的PK及安全性影响，结果显示药物耐受性良好，无严重不良反应。

　　这项研究旨在探讨低脂饮食和胃酸抑制剂奥美拉唑对药物imlunestrant的药代动力学（PK）、安全性和耐受性的影响。imlunestrant是一种新型的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），主要用于治疗雌激素受体阳性（ER+）的晚期乳腺癌和子宫内膜癌。研究的背景是，乳腺癌仍然是全球女性中发病率和死亡率最高的癌症之一，尤其是在2022年，乳腺癌导致了全球约6.9%的癌症死亡。因此，寻找更有效、更安全的治疗药物成为亟需解决的问题。现有的内分泌治疗药物如选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和芳香化酶抑制剂（AIs）在一定程度上改善了患者的预后，但它们的疗效和安全性仍有局限。而第一代SERD药物如氟维司群（fulvestrant）由于口服生物利用度低，必须通过肌肉注射给药，这限制了其在长期治疗中的应用。

imlunestrant作为新一代SERD药物，具有更高的口服生物利用度，能够在体内持续抑制雌激素受体（ERα），从而更有效地控制肿瘤生长。然而，对于口服药物来说，饮食和与其他药物的相互作用可能会显著影响其吸收和药代动力学特征。因此，本研究通过两个队列的试验设计，评估了低脂饮食和奥美拉唑对imlunestrant药代动力学的影响，以确保其在临床应用中的安全性和有效性。

在第一队列中，研究对象为健康女性，年龄在18至65岁之间，且无生育能力。她们被随机分配到两种交叉试验序列：空腹/进食或进食/空腹。在每种状态下，参与者均接受单次400毫克imlunestrant口服剂量，且两次给药之间有4天的洗脱期。研究发现，当imlunestrant在进食状态下服用时，其药代动力学参数（如AUC_(0-96h)、AUC_(0-∞)和C_max）显著增加，几何最小二乘均值比（GLS mean ratios）分别为1.99（1.67, 2.36）、2.04（1.41, 2.94）和3.55（2.83, 4.45）。这些结果表明，低脂饮食显著提高了imlunestrant的血药浓度，但其达峰时间（T_max）的变化并未达到统计学意义。这一发现对临床用药具有重要意义，因为如果imlunestrant在进食后吸收增加，那么患者在服药前后需要避免进食，以确保药物的有效性和安全性。

在第二队列中，研究对象同样为健康女性，年龄范围与第一队列相似。她们按照固定顺序接受治疗：在第1天单独服用400毫克imlunestrant，第2至第5天不接受任何治疗，第5至第8天单独服用40毫克奥美拉唑，第9天同时服用imlunestrant和奥美拉唑。研究结果显示，奥美拉唑对imlunestrant的药代动力学参数影响不大，其几何最小二乘均值比（GLS mean ratios）为1.05（0.853, 1.29）和0.85（0.651, 1.11），分别对应AUC_(0-96h)和C_max。这表明，奥美拉唑与imlunestrant的联合使用不会显著改变其血药浓度，因此在临床上可以安全地同时使用这两种药物。此外，研究还发现，imlunestrant在空腹或进食状态下均表现出良好的耐受性，且没有出现与药物相关的严重不良事件。

在安全性方面，imlunestrant在两个队列中均表现出良好的耐受性。在第一队列中，仅有两名参与者报告了轻微的不良事件，分别为空腹状态下出现的腹痛和进食状态下出现的便秘。这些不良事件均在研究期间内自行缓解，未对研究结果产生显著影响。在第二队列中，两名参与者在单独服用imlunestrant时出现了轻微的腹泻和便秘，而一名参与者在单独服用奥美拉唑的第四天出现了中度腹泻，导致研究提前终止。然而，这些不良事件的严重程度较低，且不影响imlunestrant的整体安全性评价。

研究结果对未来的临床实践具有重要的指导意义。首先，低脂饮食显著提高了imlunestrant的暴露水平，这意味着患者在服药前后需要避免进食，以确保药物的稳定吸收和疗效。其次，奥美拉唑作为常用的胃酸抑制剂，与imlunestrant的联合使用不会引起显著的药物相互作用，因此患者可以安全地在服用imlunestrant的同时使用奥美拉唑。最后，imlunestrant在健康女性中表现出良好的耐受性，无论是否与食物或奥美拉唑同时服用，均未出现严重的不良反应。

此外，研究还强调了药代动力学研究在药物开发过程中的重要性。通过了解药物在不同条件下的吸收、分布、代谢和排泄情况，研究人员能够优化剂量方案，确保药物在体内的有效浓度，同时避免不必要的副作用。对于imlunestrant来说，其推荐剂量为400毫克每日一次，这一剂量在临床试验中被证明能够维持足够的血药浓度，以达到治疗效果，同时保持良好的安全性。

研究的局限性主要体现在其仅针对健康女性进行，这可能会影响其在癌症患者中的普遍适用性。此外，低脂饮食的使用虽然符合临床实践，但可能无法完全代表所有患者的饮食习惯，从而影响研究结果的推广性。因此，未来的研究需要进一步评估imlunestrant在不同饮食条件下的药代动力学行为，以及在实际患者群体中的安全性和有效性。

总体而言，这项研究为imlunestrant的临床应用提供了重要的依据。通过明确饮食和药物相互作用的影响，研究人员能够为患者制定更合理的用药指导，确保药物的疗效和安全性。同时，研究结果也为其他类似药物的药代动力学研究提供了参考，特别是在探索药物与胃酸抑制剂相互作用方面。随着对imlunestrant药代动力学和安全性的进一步了解，其在临床中的应用前景将更加广阔。