食管鳞状细胞癌术后的化疗放疗：ESO-Shanghai 17研究结果及II期临床试验的联合分析

《Clinical and Translational Radiation Oncology》：Postoperative chemoradiotherapy for esophageal squamous cell Carcinoma: Results from ESO-Shanghai 17 and joint analyses for phase II clinical trials

比较食管鳞状细胞癌术后广泛野与缩小T型野放疗联合化疗的疗效与安全性。结果显示缩小T型野方案（50.4 Gy）2年局部控制率达83.8%，与广泛野方案（45 Gy）相当，且未出现严重放射性肺炎死亡，血液毒性更轻。研究证实缩小野高剂量放疗联合化疗是安全有效的术后治疗策略。

　　术后化疗放疗在食管鳞状细胞癌中的疗效与安全性研究是一项针对局部晚期食管癌患者的重要探索。研究者通过两项单臂、II期临床试验（ESO-Shanghai 9 和 ESO-Shanghai 17）评估了术后同步化疗放疗对患者预后的影响，旨在寻找更安全且有效的治疗方案。这两项试验采用了相同的纳入标准，包括年龄在18至75岁之间、ECOG评分0至1、手术后3个月内接受治疗、经病理确诊为食管鳞状细胞癌（pT3-4或N+，M0），且手术切缘为R0，且术前未接受过治疗。两组均采用每周紫杉醇和卡铂联合化疗，并结合扩展照射野或小T形照射野的放疗，总剂量分别为45 Gy/25次或50.4 Gy/28次。

在研究结果方面，ESO-Shanghai 17试验纳入了70名患者，从2020年至2023年。2年局部控制率为83.8%，1、2、3年总生存率分别为95.7%、84.0%和67.1%。局部复发发生率为24.3%，远处转移率为21.4%。两项试验在局部复发和远处转移的发生率上无显著差异。同时，两组在局部复发-无事件生存率、总生存率、无病生存率以及远处转移-无事件生存率上均表现出相似的结果（P值分别为0.178、0.224、0.358和0.440）。值得注意的是，在ESO-Shanghai 17试验中，没有患者出现四级或以上的不良事件，除了白细胞减少和中性粒细胞减少。而ESO-Shanghai 9试验报告了两例五级肺炎病例，且三级或以上的白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率高于ESO-Shanghai 17试验。

从整体结果来看，术后化疗放疗（50.4 Gy/28次，小T形照射野）的局部控制和生存效果与ESO-Shanghai 9试验相当，且在食管鳞状细胞癌中未发生与放射性肺炎相关的死亡。这些结果表明，尽管两种治疗方案在剂量和照射范围上有所不同，但其在疗效和安全性方面均表现出良好的前景。

研究的背景在于亚洲地区食管癌的发病率和死亡率在全球范围内最高。亚洲地区的新发病例和死亡人数占全球的近80%。尽管新辅助化疗（chemo(radio)therapy）已成为亚洲和西方国家的标准治疗方案，但在实际临床操作中，仍有一部分患者未接受新辅助治疗而直接接受手术。在NEOCRTEC5010试验中，对于接受手术治疗的亚洲食管鳞状细胞癌患者，五年总生存率仅为49.1%。手术组的复发率高达45.8%，其中仅有14.1%为局部区域复发，23.3%为远处转移，8.4%为两者同时发生。

为了改善未接受新辅助治疗的局部晚期食管鳞状细胞癌患者的预后，研究团队设计了一系列临床试验，包括不同时期的放射治疗方案。其中，ESO-Shanghai 17试验采用小T形照射野和同步化疗，与ESO-Shanghai 9试验的扩展照射野和同步化疗进行了对比。初步结果已经在之前的研究中报道，现在详细报告了ESO-Shanghai 17试验的结果，并与ESO-Shanghai 9试验进行比较，以评估不同照射野和剂量对术后化疗放疗效果和安全性的影响。

在患者纳入标准方面，两项试验采用了相同的筛选条件。患者需接受根治性手术并具有阴性切缘，且在术后三个月内入组。同时，患者需经病理确诊为食管鳞状细胞癌（pT3-4NxM0或pTxN+M0），且未接受术前化疗或放疗。其他纳入标准包括年龄在18至75岁之间、ECOG评分0至1、中性粒细胞计数≥1.5×10?/L、白细胞计数≥3×10?/L、血小板计数≥100×10?/L、血肌酐水平低于正常上限的1.5倍，以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）低于正常上限的2.5倍。所有患者均需签署书面知情同意书。

在干预措施方面，两项试验均采用同步化疗和放疗的方案。放疗开始于化疗的第一周期，并采用强度调制放疗（IMRT）技术，使用光子（≥6 MV）进行照射。ESO-Shanghai 9试验的总剂量为45 Gy/25次，而ESO-Shanghai 17试验的总剂量为50.4 Gy/28次。所有患者每周接受五天放疗，每日剂量为1.8 Gy。在ESO-Shanghai 9试验中，临床靶区（CTV）包括肿瘤床、吻合部位、双侧锁骨上区、纵隔淋巴结区域、胃左淋巴结和腹腔干淋巴结。而在ESO-Shanghai 17试验中，CTV定义为肿瘤床、吻合部位、双侧锁骨上区、上纵隔淋巴结区域以及距气管分叉下3 cm的区域。计划靶区（PTV）在CTV基础上向外扩展1 cm，符合本医学中心常规的靶区界定。靠近脊髓的照射野可能进行轻微调整以减少脊髓暴露。在制定治疗计划时，需考虑对器官的风险剂量限制。同时，对靶区组织进行不均匀性校正，确保至少99%的PTV接受95%的处方剂量，且至少95%的PTV接受99%的处方剂量。

所有患者均计划接受五周期的化疗，化疗方案包括紫杉醇（50 mg/m2）和卡铂（AUC=2）。在治疗期间，患者需至少每周进行一次随访。若出现三级或以上的毒性反应，放疗应暂停，直至毒性降至二级或以下。若在每个周期的第一天检测到中性粒细胞计数低于1.5×10?/L或血小板计数低于100×10?/L，或出现三级或以上的非血液学毒性，化疗也应暂停，直至毒性降至一级。治疗可以暂停最多两周，否则应终止。

患者需定期评估以监测复发和晚期不良事件。在前两年中，每三个月评估一次；随后三年中，每六个月评估一次；之后每年评估一次。常规检查包括增强胸部CT、颈部和腹部超声以及食管造影。必要时进行内镜检查。研究者会监测上述影像学和血液学数据并作出相应评估。

在研究结果方面，主要终点为2年局部控制率。局部控制定义为食管吻合部位或区域淋巴结无复发。次要终点包括总生存率（OS）、无病生存率（DFS）、局部区域复发-无事件生存率（LRFS）、远处转移-无事件生存率（DMFS）以及不良事件。总生存率定义为从手术日期到死亡的时间间隔，无病生存率定义为从手术日期到首次出现复发、转移或死亡的时间。局部区域复发-无事件生存率定义为从手术日期到首次出现局部区域复发或死亡的时间。远处转移-无事件生存率定义为从手术日期到首次出现远处器官转移、非区域淋巴结转移或死亡的时间。毒性反应按照国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE 4.0）进行分级。

统计分析方面，假设2年局部控制率超过80%，需纳入70名患者，考虑单侧I型错误为5%，统计功效为80%，以及10%的脱落率。P值小于0.05的双侧检验被认为具有统计学意义。所有数据均使用SPSS 22.0软件进行分析。生存结果使用Kaplan-Meier方法进行统计分析，并通过Log-rank检验比较不同生存曲线。此外，使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验比较治疗参数。

在临床特征方面，ESO-Shanghai 17试验纳入了70名患者，从2020年至2023年，而ESO-Shanghai 9试验纳入了70名患者，从2016年至2018年。患者临床特征如表1所示。在ESO-Shanghai 17试验中，大多数患者为男性（91.4%），中位年龄为63岁。而在ESO-Shanghai 9试验中，男性比例为88.6%，女性为11.4%。两组患者年龄分布差异显著（Mann-Whitney U检验，P=0.007），但性别分布差异不显著（Pearson卡方检验，P=0.573）。在吸烟史和饮酒史方面，两组患者均有较高的比例，但ESO-Shanghai 9试验中，吸烟史为58.6%，饮酒史为61.4%；而在ESO-Shanghai 17试验中，吸烟史为71.4%，饮酒史为72.9%。两组患者大部分为IIIb期，分别为60.0%和55.7%。两组的TNM分期分布无显著差异（Mann-Whitney U检验，P=0.892），但T期和N期分布存在显著差异（P=0.018和P=0.016）。在淋巴结清扫方式方面，两组均以双野淋巴结清扫为主，分别为70.0%和81.4%（Fisher精确检验，P=0.131）。此外，其他临床特征如肿瘤位置和组织分化等级在两组间无显著差异（Fisher精确检验，P=0.154；Mann-Whitney U检验，P=0.565）。

在治疗方面，ESO-Shanghai 17试验的PTV体积显著低于ESO-Shanghai 9试验（724.2 cm3 vs. 1327.7 cm3，t'检验，P<0.001）。肺部V5和V20值在ESO-Shanghai 17试验中显著低于ESO-Shanghai 9试验（Mann-Whitney U检验/Wilcoxon秩和检验，P<0.001）。此外，ESO-Shanghai 17试验中心脏的平均剂量显著低于ESO-Shanghai 9试验（P<0.001）。然而，两组脊髓的最大剂量无显著差异（P=0.794）。正常器官的剂量体积直方图（DVH）参数如图1所示。

在治疗完成率方面，两组患者均完成大部分放疗（91.4% vs. 97.1%，Fisher精确检验，P=0.275）。值得注意的是，两组均有一部分患者出现放疗中断（均为38.6%）。在化疗完成方面，ESO-Shanghai 9试验中，70%的患者接受了至少四周期的同步化疗，而ESO-Shanghai 17试验中，65.7%的患者接受了至少四周期的同步化疗（Pearson卡方检验，P=0.587）。在两组中，均观察到四名患者（5.7%）出现剂量调整（表3）。

在生存结果方面，更新了之前发表的ESO-Shanghai 9试验的随访数据。在ESO-Shanghai 9试验中，中位随访时间为83.8个月（95% CI: 76.0–91.5），而在ESO-Shanghai 17试验中，中位随访时间为45.9个月（95% CI: 40.8–51.0）。ESO-Shanghai 17试验的2年局部控制率为83.8%（95% CI: 76.8%–94.9%），达到了预设的80%的局部控制率。在总生存率方面，ESO-Shanghai 9试验的1、2、3年总生存率分别为91.3%、73.9%和71.0%，而ESO-Shanghai 17试验的1、2、3年总生存率分别为95.7%、84.0%和67.1%。无病生存率方面，ESO-Shanghai 9试验的1、2、3年无病生存率分别为74.0%、69.5%和65.3%，而ESO-Shanghai 17试验的相应数据为77.8%、65.9%和54.1%。局部区域复发-无事件生存率方面，ESO-Shanghai 9试验的1、2、3年数据分别为79.8%、72.4%和69.6%，而ESO-Shanghai 17试验的相应数据为86.7%、76.2%和62.9%。远处转移-无事件生存率方面，ESO-Shanghai 9试验的1、2、3年数据分别为82.7%、72.4%和66.7%，而ESO-Shanghai 17试验的相应数据为86.7%、74.7%和62.4%。两项试验的生存曲线如图2所示。

在失败模式方面，ESO-Shanghai 17试验中有31名患者在随访期间出现治疗失败。失败模式分析显示，局部区域复发率在两组间无显著差异（P=0.082）。具体而言，ESO-Shanghai 9试验的局部区域复发率为12.9%（9/70），而ESO-Shanghai 17试验的局部区域复发率为24.3%（17/70）。在局部区域复发的分类中，吻合部位、锁骨上区、上纵隔淋巴结和气管分叉下淋巴结的复发率在两组间无显著差异（P=0.288），而下纵隔和腹部淋巴结的复发率在两组间也无显著差异（P=0.196）。在远处转移方面，肝转移在ESO-Shanghai 9试验中最为常见，而肺和骨转移在ESO-Shanghai 17试验中最为常见。两组的远处转移率无显著差异（P=0.839）。具体而言，肺转移在ESO-Shanghai 9试验中为8.6%（6/70），而在ESO-Shanghai 17试验中为10.0%（7/70）。肝转移在ESO-Shanghai 9试验中为11.4%（8/70），而在ESO-Shanghai 17试验中为4.3%（3/70）。脑转移在两组中均为0%（P=0.496），而胸膜转移在两组中均为0%（P=0.496）。此外，两组的第二原发肿瘤发生率无显著差异（P=0.620）（表4）。

在毒性方面，根据CTCAE 4.0标准评估。在血液学毒性方面，ESO-Shanghai 9试验的三级或以上白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率显著高于ESO-Shanghai 17试验（78.6% vs. 42.9%和38.6% vs. 21.4%，Pearson卡方检验，P<0.001和P=0.027）。在ESO-Shanghai 9试验中，三级或以上的贫血和血小板减少的发生率无显著差异（P=0.620和P=0.120）。在非血液学毒性方面，两组无显著差异。在全身症状或胃肠道症状方面，三级或以上的疲劳、恶心和呕吐的发生率在两组间无显著差异（P>0.999）。在放射性引起的毒性方面，如放射性皮炎、食管炎和放射性肺炎，两组间无显著差异。具体而言，三级或以上的放射性皮炎在ESO-Shanghai 9试验中为7.1%（23/70），而在ESO-Shanghai 17试验中为4.3%（5/70）。三级或以上的放射性食管炎在ESO-Shanghai 9试验中为1.4%（49/70），而在ESO-Shanghai 17试验中为15.7%（11/70）。放射性肺炎在ESO-Shanghai 9试验中为5.7%（36/70），而在ESO-Shanghai 17试验中为2.9%（17/70）。值得注意的是，在ESO-Shanghai 9试验中，两名患者因放射性肺炎死亡，而在ESO-Shanghai 17试验中，无患者因放射性肺炎死亡（表5）。

讨论部分指出，尽管ESO-Shanghai 9试验中使用了扩展照射野和同步化疗，其在局部控制和生存方面表现出良好的效果，但毒性反应较为严重。而ESO-Shanghai 17试验中，使用了更高剂量的放射治疗，针对高危区域，其在局部控制和生存方面与ESO-Shanghai 9试验相当，且毒性反应更轻微。此外，ESO-Shanghai 17试验的肺部DVH参数（如V5和V20）显著低于ESO-Shanghai 9试验，且未出现因放射性肺炎导致的死亡。因此，对于高危放射性肺炎的患者，推荐采用ESO-Shanghai 17试验中的治疗方案。

研究团队还指出，虽然不能确定术后放疗是否对所有接受根治手术、病理分期为pT3-4或N+、M0的食管鳞状细胞癌患者都是必要的，但放疗被认为是可行的治疗方案。ESO-Shanghai 9试验中的术后扩展照射野和同步化疗方案被证明是有效的，但其较高的治疗强度导致了更严重的毒性反应。相比之下，ESO-Shanghai 17试验中的高剂量小T形照射野和同步化疗方案在局部控制和生存方面表现良好，且未出现严重毒性反应。因此，对于高危放射性肺炎的患者，推荐采用ESO-Shanghai 17试验中的治疗方案。

此外，研究团队还指出，尽管两项试验的基线特征（如年龄、T期）分布不均，但通过倾向评分匹配（PSM）可以减少混杂因素的影响。PSM后，进一步的Cox生存分析显示，阳性淋巴结数量是区分患者生存获益的关键因素（所有P<0.05），而治疗方案组（ESO-Shanghai 17 vs. ESO-Shanghai 9）、TNM分期和其他变量未被纳入最终的Cox生存模型。这表明治疗方案组对食管癌患者生存率的统计差异并不显著。同时，研究团队也指出，尽管ESO-Shanghai 17试验的局部失败率高于ESO-Shanghai 9试验，但这一差异未达到统计学意义。因此，需要进一步扩大样本量和进行随机对照试验以验证这些发现和结论。

综上所述，ESO-Shanghai 17试验显示，针对高危区域的术后化疗放疗（50.4 Gy/28次）在局部控制和生存方面与ESO-Shanghai 9试验相当，且未出现与放射性肺炎相关的死亡。这些结果表明，术后化疗放疗在提高局部控制率和生存率方面具有良好的前景。然而，研究团队也指出，进一步的随机对照试验和更大样本的研究是必要的，以确认这些结果的普遍适用性。