老年四级胶质瘤患者的放射治疗与生存率：肿瘤功能结局的预后价值

《Clinical and Translational Radiation Oncology》：Radiotherapy and survival in elderly grade 4 glioma patients: The prognostic value of onco-functional outcome

老年 WHO四级胶质瘤患者预后影响因素及OFO分类研究。纳入139例≥60岁患者，应用OFO分类（整合术后KPS和NIHSS评分及手术切除范围）评估其对生存（OS）和进展自由生存（PFS）的分层价值。结果显示：OFO1-4组中位OS分别为22.6、20.5、12.6和11.2个月（p=0.0026），PFS分别为12.2、9.3、6.7和5.7个月（p=0.0030）。MGMT甲基化显著延长OS（36.3 vs 12.6个月，p<0.00001）和PFS（14.1 vs 5.9个月）。NF放疗在OFO4组中OS达19.3个月（HF组7.4个月，p=0.0073）。年龄≥75岁时OFO对PFS的预测效力下降。多因素分析显示OFO4组HR=2.91（95%CI 1.43-5.91），OFO3组HR=2.50（95%CI 1.12-5.54）。OFO分类结合MGMT甲基化和放疗方案可优化个体化治疗决策。

　　本研究聚焦于WHO四级胶质瘤患者的治疗策略，特别关注老年患者群体。WHO四级胶质瘤作为成人原发性脑肿瘤中最具侵袭性和致命性的类型，其特点包括快速进展、治疗抵抗以及较差的生存预后。这种肿瘤包括IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）和具有四级组织学特征的IDH突变型星形细胞瘤。对于老年患者而言，他们的生理机能下降、合并症增多以及对标准治疗的耐受性降低，使得治疗变得更加复杂。然而，关于“老年”这一概念的界定在文献中尚无统一标准，一些研究采用60岁或65岁作为临界点，而其他如欧洲神经肿瘤协会（EANO）指南则推荐更高的年龄标准，如70岁或75岁。

目前的标准治疗方案通常包括最大安全切除术（GTR），随后是放疗（RT）和替莫唑胺化疗（Stupp方案），但整体疗效仍然有限。中位生存期一般在12至18个月之间，5年生存率仅为4.1%。尽管全切除术在改善胶质瘤患者预后方面已有广泛研究，但对于老年患者，其带来的益处仍存在争议。同样，针对老年患者的放疗方案也存在分歧。标准的常规分割放疗（NF-RT）通常采用60 Gy，分30次给予，但这种治疗方式在老年或体弱患者中可能增加治疗负担和毒性反应。因此，低分割放疗（HF-RT）如40 Gy分15次给予，已被视为替代方案，以提高治疗耐受性并维持疗效。这种放疗方式的多样性凸显了在不同患者群体中进行分层分析的重要性，以更好地理解年龄相关因素对治疗效果和毒性的具体影响。

为了解决这些问题，本研究应用了Gerritsen等人于2024年提出的Onco-Functional Outcome（OFO）分类系统，对139名年龄≥60岁的患者进行了回顾性分析。该分类系统结合了肿瘤切除范围和术后功能状态，将患者分为四个不同的类别：OFO 1（GTR且无功能损失）、OFO 2（STR且无功能损失）、OFO 3（GTR但伴有术后功能下降）以及OFO 4（STR且伴有术后功能下降）。通过这一框架，研究者希望更全面地评估老年胶质瘤患者的预后，并探索OFO分类与MGMT甲基化状态、放疗方案之间的相互作用。

研究结果显示，中位总生存期（OS）随着OFO组别的增加而下降，分别为OFO 1组22.6个月、OFO 2组20.5个月、OFO 3组12.6个月和OFO 4组11.2个月，且差异具有统计学意义（log-rank检验，p=0.0026）。无进展生存期（PFS）也呈现出类似趋势，分别为12.2、9.3、6.7和5.7个月，差异同样显著（p=0.0030）。在119名已知MGMT甲基化状态的患者中，甲基化患者（n=49）的中位OS显著延长至36.3个月，而未甲基化患者（n=70）仅为12.6个月（p<0.00001）。PFS方面，甲基化患者的中位生存期为14.1个月，而未甲基化患者仅为5.9个月（p<0.00001）。这表明MGMT甲基化状态在预测患者预后方面具有重要价值。

此外，研究还发现，接受常规分割放疗（NF-RT）的患者在整体队列中表现出较长的中位OS，但在某些OFO组别中，这一优势更加明显。特别是在OFO 4组中，NF-RT的中位OS达到19.3个月，而HF-RT仅为7.4个月（p=0.0073）。这说明对于术后功能状态较差且切除不完全的患者，NF-RT可能更具优势。然而，这一治疗方式的益处需谨慎权衡，因为老年患者对治疗的耐受性较低，治疗相关毒性可能显著增加。

在多变量分析中，OFO分类被证实为OS的独立预测因子。与OFO 1组相比，OFO 3组患者的死亡风险增加了2.5倍（HR=2.50，95% CI 1.12–5.54，p=0.025），而OFO 4组的风险则增加2.91倍（HR=2.91，95% CI 1.43–5.91，p=0.003）。相比之下，OFO 2组并未显示出显著差异（HR=1.48，p=0.33）。这些结果表明，术后功能状态可能比单纯的肿瘤切除范围对预后的影响更为显著。在OFO 1组中，患者术后功能状态良好，因此能够更好地受益于治疗；而在OFO 4组中，即使治疗效果有限，由于患者本身的预后较差，治疗的微小改善也可能带来显著的生存差异。

研究还对MGMT甲基化状态与OFO分类之间的相互作用进行了深入分析。结果显示，MGMT甲基化状态在OFO 1和OFO 4组中对生存期有显著的正向影响，而在OFO 2和OFO 3组中则不显著。这可能是因为在OFO 1和OFO 4组中，患者的肿瘤生物学特征对预后的影响更为明显。在OFO 1组中，较长的生存期允许患者充分受益于替莫唑胺的治疗效果；而在OFO 4组中，即使治疗效果有限，由于患者本身的预后较差，治疗的微小改善也可能产生显著的生存差异。在中间组别中，其他竞争性因素如合并症、手术范围和功能障碍可能对MGMT甲基化状态的预测价值产生更大的影响。

为了进一步验证OFO分类的临床适用性，研究者还对不同年龄阈值（≥60岁、≥65岁、≥70岁、≥75岁）进行了子组分析。结果表明，OFO分类在年龄≥60岁和≥65岁的患者中具有显著的预后区分能力，但在年龄≥70岁和≥75岁的患者中，其区分能力有所减弱。具体而言，在年龄≥60岁和≥65岁的患者中，OFO分类对OS和PFS的预测效果显著（p分别为0.0026和0.0030），而在年龄≥70岁和≥75岁的患者中，这种区分力趋于不显著。这可能与这些老年亚组中患者数量较少有关，限制了统计分析的效力。此外，随着年龄增长，其他因素如合并症和治疗相关毒性可能对预后产生更大的影响，从而削弱了OFO分类的预测能力。

本研究还探讨了放疗方案对患者预后的影响。结果显示，在所有OFO组别中，接受常规分割放疗（NF-RT）的患者中位OS均高于接受低分割放疗（HF-RT）的患者。然而，这种差异仅在OFO 4组中达到统计学显著性（p=0.0073）。这表明，对于术后功能状态较差且切除不完全的患者，NF-RT可能带来更明显的生存优势。然而，对于这些患者，治疗的强度和毒性需要仔细权衡，以确保治疗收益大于潜在风险。

此外，研究者还分析了IDH野生型与IDH突变型患者的预后差异。IDH野生型GBM作为一种独立的分子实体，通常与更具侵袭性的生物学行为相关。尽管IDH突变型患者在本研究中仅占少数（n=9），但其生存预后优于IDH野生型患者。然而，由于样本量较小，研究者排除了这些IDH突变型患者后，重新分析了IDH野生型患者的数据。结果显示，OFO分类在IDH野生型患者中仍然有效，且MGMT甲基化状态和放疗方案的子组分析未发现显著差异。这表明，OFO分类可能在不同分子亚型的患者中具有一定的普适性，但其在IDH突变型患者中的应用仍需进一步研究。

综上所述，本研究验证了OFO分类在老年胶质瘤患者中的临床价值。该分类系统通过整合术后功能状态和肿瘤切除范围，为患者提供了更细致的预后分层。研究发现，OFO 1组患者具有最佳预后，而OFO 4组患者的生存期最短。同时，MGMT甲基化状态和放疗方案对预后的影响也得到了确认，尤其是在OFO 4组中，NF-RT表现出显著的生存优势。然而，随着年龄的增加，OFO分类的预测能力有所下降，这可能与老年患者合并症较多、治疗耐受性较低以及功能状态对预后的影响更加复杂有关。

这些结果不仅为老年胶质瘤患者的个体化治疗策略提供了重要参考，也强调了在临床实践中需要综合考虑患者的功能状态、肿瘤切除程度以及分子特征。未来的研究应进一步探索OFO分类在更大规模患者群体中的适用性，并结合老年患者特有的生物学和临床特征，优化风险评估和治疗决策。此外，随着对肿瘤生物学和治疗策略的不断深入研究，OFO分类有望成为一种有价值的辅助工具，与现有的分子标志物如MGMT甲基化状态相结合，以实现更精准的个体化治疗。