Pre-PROTO-PRIME研究：针对高风险和淋巴结阳性的前列腺癌，采用立体定向体部质子疗法治疗前列腺及盆腔淋巴结——可行性、急性毒性及剂量学分析

《Clinical and Translational Radiation Oncology》：Pre-PROTO-PRIME study: stereotactic body proton therapy to the prostate and pelvic nodes for high-risk and node-positive prostate cancer — feasibility, acute toxicity and dosimetric insights

本研究评估了立体定向质子放疗（SBPT）在前列腺及盆腔淋巴结治疗中的临床可行性、急性毒性和剂量优势。纳入26例高危或淋巴结阳性前列腺癌患者，采用五次分割治疗，剂量分别为前列腺36.25 CGE、盆腔淋巴结35 CGE和淋巴结35 CGE。结果显示：未观察到III级毒性，II级GU毒性27%，GI毒性3.8%。SBPT在目标覆盖度（D97% 98.4% vs 98.8%）与OAR sparing（膀胱V20 16% vs 21%，直肠V20 11% vs 26%，肠系膜囊V14 123cc vs 422cc）方面与光子SBRT相当或更优。研究为前瞻性PROTO-PRIME试验建立了剂量学基准。

　　在现代医学领域，精准的放射治疗技术正不断进步，为癌症患者提供更安全、更有效的治疗方案。近年来，随着对肿瘤治疗精准性的追求，一种新型的放射治疗方式——立体定向体部质子治疗（Stereotactic Body Proton Therapy, SBPT）逐渐受到关注。SBPT作为一种基于质子束的放疗技术，凭借其独特的物理特性，能够更精确地将高剂量辐射集中于肿瘤靶区，同时大幅减少对周围正常组织的照射。这一优势在前列腺癌的治疗中尤为显著，尤其是在需要同时照射前列腺及盆腔淋巴结的高风险和淋巴结阳性患者中。本研究旨在评估SBPT在前列腺和盆腔淋巴结治疗中的临床可行性、急性毒性反应以及剂量学优势，为未来的临床实践和研究提供重要依据。

### 临床背景与研究意义

前列腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其治疗策略通常包括手术、放疗以及综合治疗等。对于某些高风险或淋巴结阳性的患者，放射治疗不仅能够有效控制局部病灶，还能够降低远处转移的风险。然而，传统的放疗方式如光子立体定向放射治疗（Stereotactic Body Radiotherapy, SBRT）虽然在疗效上表现良好，但其对周围正常组织的照射可能导致较高的急性毒性反应。例如，光子放疗可能引起尿道和膀胱的刺激性症状，如尿频、尿急、排尿困难等，以及肠道相关的副作用，如腹泻、直肠出血等。这些毒性反应不仅影响患者的生活质量，还可能增加治疗的复杂性和成本。

为了应对这些挑战，研究者们开始探索更具针对性的放疗方式，如SBPT。SBPT利用质子束的布拉格峰特性，能够在靶区释放最大能量，随后迅速衰减，从而减少对周围正常组织的辐射剂量。这一特性使得SBPT在治疗较大体积的病灶时，如盆腔区域，能够实现更精准的剂量分布，同时保护重要的器官如膀胱、直肠和小肠。这种剂量学优势对于减少治疗相关的不良反应具有重要意义。

### 研究设计与方法

本研究是一项多中心回顾性分析，收集了来自印度两家三级癌症中心2024年2月至2025年2月期间接受SBPT治疗的26例患者的数据。所有患者均为高风险或淋巴结阳性的前列腺癌，且接受了新辅助激素治疗（Neoadjuvant Hormone Therapy, NAHT）和质子放疗。研究采用了标准化的模拟和勾画流程，确保了数据的一致性和可比性。模拟过程中，患者被放置在仰卧位，双臂交叉于胸前，下肢使用膝和足部支撑装置，以减少移动带来的误差。此外，患者还接受了标准化的肠道和膀胱准备，包括在影像检查前排空膀胱、饮用一定量的水，以及在影像检查后保持适度充盈状态，以提高图像质量。

为了进行剂量学比较，研究团队同时生成了与SBPT计划相匹配的光子SBRT计划，使用相同的影像数据和规划参数。这些光子计划采用的是VMAT（容积调强）或螺旋放疗技术，由与质子计划无关的物理团队进行独立生成和评估。通过对SBPT和SBRT计划的剂量学参数进行比较，研究者能够更全面地评估两种放疗方式在保护周围正常组织方面的差异。

在治疗过程中，患者接受了五次间隔治疗，每次治疗间隔两天。质子放疗使用的是IBA Proteus?PLUS系统，采用笔形束扫描（Pencil Beam Scanning, PBS）技术，以实现更精确的剂量分布。治疗前，使用千伏锥形束CT（CBCT）进行图像引导，确保靶区与治疗计划的一致性。治疗过程中，患者接受了严格的质控检查，包括对每个治疗计划的独立审核和质量保证测试，以确保治疗的安全性和有效性。

### 研究结果

在26例接受SBPT治疗的患者中，没有观察到任何3级毒性反应。27%的患者出现了2级泌尿系统毒性反应，主要表现为排尿困难和尿频，而仅有3.8%的患者出现了2级消化系统毒性反应，如直肠出血。这些结果表明，SBPT在治疗高风险和淋巴结阳性的前列腺癌时，能够显著降低急性毒性反应的发生率。

在剂量学方面，SBPT与SBRT计划在靶区覆盖上表现相当，前列腺靶区的中位D97%分别为98.4%和98.8%，而盆腔淋巴结靶区的中位D97%分别为97.9%和98.9%。然而，SBPT在保护器官-风险区域（OAR）方面展现出明显的优势。例如，膀胱在SBPT计划中接受14 Gy剂量的体积中位数为123 cc，而SBRT计划中则高达422 cc。直肠在SBPT计划中接受20 Gy剂量的体积中位数为11%，而SBRT计划中则为26%。小肠袋的剂量学表现同样显著，SBPT计划中接受14 Gy剂量的体积中位数为123 cc，而SBRT计划中则为422 cc。这些数据表明，SBPT能够更有效地保护这些重要器官，从而减少治疗相关的不良反应。

此外，研究团队还基于剂量体积直方图（DVH）数据制定了器官-风险区域的剂量约束标准。这些标准为未来SBPT的治疗计划提供了重要的参考，有助于优化治疗方案，提高治疗的安全性和有效性。通过这些剂量约束，研究者能够更精确地控制治疗剂量，确保在不损害正常组织的前提下，有效杀伤肿瘤细胞。

### 讨论与临床意义

本研究的结果具有重要的临床意义。首先，SBPT在降低急性毒性反应方面表现出色，尤其是在消化系统毒性反应的控制上。与传统的光子放疗相比，SBPT能够显著减少对直肠和小肠的照射，从而降低急性肠道反应的发生率。这一优势在高风险和淋巴结阳性的患者中尤为明显，因为这些患者的治疗范围通常更大，容易对周围正常组织造成影响。

其次，SBPT在保护关键器官方面展现出显著的剂量学优势。例如，膀胱、直肠和小肠的剂量减少，使得这些器官的毒性反应风险显著降低。这一结果不仅提高了治疗的安全性，还可能改善患者的生活质量。此外，研究中提到的某些剂量学参数，如V14、V20和V25，与已知的毒性反应发生率存在相关性。例如，Seymour等研究发现，膀胱接受≥19 Gy剂量的体积与晚期泌尿系统毒性反应密切相关，而Macias等则指出，直肠接受≥28 Gy剂量的体积与急性肠道毒性反应有关。这些发现进一步支持了SBPT在降低毒性反应方面的潜力。

尽管SBPT在急性毒性反应的控制上表现出色，但其在长期疗效和晚期毒性反应方面的表现仍需进一步研究。本研究的局限性在于其回顾性设计和较小的样本量，这可能导致某些罕见毒性反应或子群结果的检测能力不足。此外，由于不同治疗计划系统和平台的使用，剂量学比较可能存在一定的差异。因此，未来的研究需要采用前瞻性设计，以更全面地评估SBPT的长期效果和安全性。

### 未来展望与研究方向

基于本研究的结果，研究团队计划开展一项前瞻性多中心研究——PROTO-PRIME，旨在进一步评估SBPT在高风险和淋巴结阳性前列腺癌患者中的临床安全性和有效性。PROTO-PRIME将比较SBPT与SBRT在减少晚期毒性反应方面的差异，并关注患者报告的结局（PRO）等指标。此外，研究团队还计划在未来的研究中引入选择性前列腺内剂量增强技术，以更精确地照射前列腺内的主要病灶，进一步提高治疗效果。

在未来的临床实践中，SBPT有望成为高风险和淋巴结阳性前列腺癌患者的重要治疗选择。其独特的剂量学优势不仅能够减少对周围正常组织的照射，还可能改善患者的长期预后。然而，为了全面评估SBPT的临床价值，还需要更多的研究数据，特别是在长期随访和大样本研究方面。这些研究将有助于进一步优化治疗方案，提高治疗的安全性和有效性。

综上所述，本研究为SBPT在前列腺和盆腔淋巴结治疗中的应用提供了重要的实证依据。通过系统的剂量学分析和临床评估，研究者们展示了SBPT在减少急性毒性反应和保护周围正常组织方面的潜力。这些结果不仅为未来的临床实践提供了指导，还为进一步研究SBPT的长期效果和安全性奠定了基础。随着研究的深入和技术的进步，SBPT有望成为前列腺癌治疗领域的一项重要突破。