综述：设计用于光动力治疗的近红外有机小分子

《Coordination Chemistry Reviews》：Engineering near-infrared organic small molecules for photodynamic therapy

光动力治疗（PDT）近红外激活光敏剂研发中，分子工程通过扩展π共轭、引入重原子和D-A结构优化吸收与ROS生成效率，超分子工程利用J-聚集和电荷转移组装实现红移吸收与高效ISC。系统分析了有机光敏剂的分子设计、超分子组装机制及复合治疗潜力，探讨临床转化挑战与前景。

　　光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）是一种基于光激活的癌症治疗手段，近年来因其在临床应用中的潜力而受到广泛关注。PDT的核心原理是利用光敏剂（Photosensitizers, PSs）在特定波长光照下产生高毒性的活性氧物种（Reactive Oxygen Species, ROS），从而诱导癌细胞死亡。与传统治疗方式如手术、放疗和化疗相比，PDT具有高选择性、低系统毒性、减少药物耐受性以及微创性等显著优势。然而，尽管PDT在理论和实验研究中展现出广阔前景，其在临床应用中仍面临诸多挑战，特别是在开发高效能的近红外（Near-Infrared, NIR）光敏剂方面。本文系统性地探讨了两种关键的构建策略：分子工程和超分子工程，旨在实现更长波长的NIR吸收并增强三重态（Triplet state）的间系统交叉（Intersystem Crossing, ISC）效率，从而提升PDT的整体治疗效果。

近红外光具有较低的自发荧光、较少的组织吸收和最小的散射效应，使其能够穿透更深的组织，这一特性使得NIR光成为激活PDT光敏剂的理想选择。相较于可见光，NIR光的波长范围（通常包括NIR-I，750–900 nm；NIR-II，1000–1700 nm）在临床应用中具有显著优势。然而，开发高效的NIR光敏剂仍面临两大难题：一是NIR光敏剂对NIR光的吸收能力有限，二是其产生的ROS效率不高。因此，如何优化分子结构以实现更高效的NIR吸收和ROS生成，成为当前研究的重点。

分子工程是一种通过理性设计来优化光敏剂性能的策略。通过扩展π共轭体系，可以有效增加电子离域化程度，从而降低分子的最高占据分子轨道（HOMO）与最低未占据分子轨道（LUMO）之间的能量差（ΔE），实现吸收光谱向NIR波段的红移。同时，π共轭体系的扩展还能增强分子的吸收峰强度，提高其在NIR区域的光吸收能力。此外，π共轭体系的扩展有助于缩小单重态（Singlet state）与三重态（Triplet state）之间的能量差（ΔE_ST），从而促进ISC过程，提高三重态的寿命，进而增强ROS的生成效率。例如，通过引入重原子（如碘、溴等），可以增强分子的自旋-轨道耦合效应，从而显著提高ISC效率。重原子的引入通常通过在分子中添加卤素原子或金属配体来实现，这些修饰不仅能够调节分子的电子结构，还能改善其在生物体内的光物理性能。

在分子工程中，构建具有供体-受体（Donor-Acceptor, D-A）结构的分子也是一种有效手段。D-A结构通过分子内部的电子转移效应，增强光敏剂的光物理性能。这种结构通常由一个电子供体部分和一个电子受体部分组成，两者之间的电子相互作用可以显著提高光敏剂的吸收能力和ROS生成效率。D-A结构的优化不仅涉及供体和受体的种类选择，还包括它们之间的连接方式和空间排列。例如，通过调整供体和受体之间的距离，可以进一步优化分子的电子转移效率，从而提升其在NIR区域的性能。此外，D-A结构的分子在设计过程中还需要考虑其在生物环境中的稳定性，以确保其在体内具有良好的生物相容性和降解特性。

除了分子工程，超分子工程也提供了一种有效的策略来优化NIR光敏剂的性能。超分子工程主要依赖于分子之间的非共价相互作用（如氢键、范德华力、疏水效应等）来构建具有特定功能的纳米结构。这些结构可以显著改变光敏剂的光物理行为，例如通过形成J-聚集体（J-aggregates）或电荷转移复合物（Charge Transfer Complexes, CTCs），实现吸收光谱的红移和ROS生成效率的提升。J-聚集体是由分子间的π-π堆叠形成的有序结构，其吸收和发射光谱通常会向长波长方向移动，即发生红移。这种红移效应源于相邻分子之间的激子耦合，使得分子间的电子跃迁更加高效。相比之下，H-聚集体由于分子间排列方式的不同，通常会导致吸收光谱的蓝移，且其发光效率较低。

CTCs则是由电子供体和受体之间的非共价相互作用形成的复合物。这种结构可以通过分子间的电荷转移效应，实现对NIR光的高效吸收。CTCs的形成通常需要精确调控供体和受体的相对位置和化学性质，以确保其在特定波长下的吸收性能。此外，CTCs的聚集行为也受到多种因素的影响，如分子结构、浓度、溶剂种类以及表面活性剂的使用等。这些因素共同决定了CTCs的光物理性能，例如其吸收光谱的宽度、发光效率以及ROS生成能力。因此，在设计CTCs时，需要综合考虑这些参数，以实现最佳的NIR光敏剂性能。

在超分子工程中，J-聚集体和CTCs的构建方式各有特点。J-聚集体的形成通常依赖于分子的有序排列，而CTCs则更注重分子间的电荷转移效应。这两种结构在提升NIR光敏剂性能方面都展现出独特的优势，但同时也存在一定的局限性。例如，J-聚集体可能会抑制荧光发射，甚至降低ISC效率，从而影响ROS的生成。因此，在设计J-聚集体时，需要谨慎选择分子结构和聚集条件，以确保其在保持吸收光谱红移的同时，不会牺牲其光物理性能。另一方面，CTCs虽然能够实现高效的NIR吸收，但其在ROS生成方面的表现通常不如传统的有机光敏剂。因此，如何在CTCs中实现更高效的ROS生成，成为当前研究的一个重要方向。

近年来，随着对NIR光敏剂研究的深入，一些新型的有机光敏剂体系逐渐受到关注。例如，BODIPY（硼二吡咯）类光敏剂因其优异的光物理性能和良好的生物相容性，成为研究热点。BODIPY分子通常具有较高的光稳定性和较低的光毒性，这使其在PDT应用中具有较大的潜力。此外，聚集诱导发光（Aggregation-Induced Emission, AIE）类光敏剂因其在聚集状态下仍能保持良好的发光性能，而被广泛应用于生物成像和PDT领域。AIEgens在NIR区域的吸收能力通常较弱，但通过分子结构的优化，可以显著提升其在NIR区域的性能。

在PDT的实际应用中，除了单用PDT外，结合光热治疗（Photothermal Therapy, PTT）的联合治疗策略也展现出良好的前景。NIR光敏剂不仅能够产生ROS，还能够通过内部转换或振动弛豫过程将激发态的能量转化为热能，从而实现光热效应。这种双重功能使得NIR光敏剂成为联合PDT/PTT治疗的理想候选。例如，一些NIR光敏剂在光照下能够同时生成ROS和热能，从而对癌细胞产生协同效应，提高治疗效果。此外，某些NIR光敏剂还具有酸响应特性，能够在肿瘤微环境中（通常具有酸性pH值）激活其光物理性能，进一步增强治疗效果。

尽管NIR光敏剂在PDT和联合治疗中展现出诸多优势，但其在临床应用中仍面临一些关键挑战。首先，如何提高NIR光敏剂的水溶性和生物相容性，是其实际应用中的重要问题。许多有机光敏剂本身具有较强的疏水性，这限制了其在体内的有效分布和靶向性。因此，通过纳米工程手段（如纳米沉淀、微乳液辅助方法或封装在递送系统中）来改善NIR光敏剂的水溶性，成为当前研究的一个重要方向。其次，NIR光敏剂的光物理性能（如吸收光谱、ISC效率、ROS生成能力等）需要进一步优化，以确保其在不同肿瘤微环境下的有效性。此外，NIR光敏剂的光化学稳定性也是一个需要关注的问题，尤其是在光照条件下，如何防止其发生非特异性降解或失活，是提高治疗效果的关键。

为了克服上述挑战，研究者们提出了多种创新策略。在分子工程方面，通过扩展π共轭体系、引入重原子以及构建D-A结构，可以显著提升NIR光敏剂的吸收能力和ROS生成效率。在超分子工程方面，利用J-聚集体和CTCs的形成，可以实现对光敏剂性能的进一步优化。此外，一些新型的纳米平台也被开发出来，用于提高NIR光敏剂的靶向性和递送效率。例如，通过将NIR光敏剂封装在脂质体、多孔纳米结构或相变材料中，可以有效提高其在体内的稳定性和生物利用度。

在临床转化过程中，NIR光敏剂还需要满足一系列严格的性能要求。例如，其在体内的分布情况、靶向性、光毒性以及治疗后的代谢和清除过程，都需要进行详细评估。此外，NIR光敏剂的治疗效果还受到多种因素的影响，如光照条件（波长、强度、持续时间等）、肿瘤的微环境（如氧含量、pH值、细胞密度等）以及光敏剂的剂量等。因此，在设计和优化NIR光敏剂时，需要综合考虑这些因素，以确保其在临床应用中的安全性和有效性。

总之，NIR光敏剂在PDT和联合治疗中的应用前景广阔，但其开发仍面临诸多挑战。通过分子工程和超分子工程的协同作用，可以实现对NIR光敏剂性能的全面优化，提高其在深部组织中的光激活能力和治疗效果。未来的研究需要进一步探索新型分子结构和超分子组装策略，以满足临床转化的需求。同时，还需要加强对其在生物体内的行为和机制的研究，以确保其在实际应用中的安全性和有效性。随着研究的不断深入和技术的进步，NIR光敏剂有望成为一种高效、安全的癌症治疗手段，为临床医学带来新的突破。