《Current Opinion in Pharmacology》：Beyond TNF and IL-12/23: The Rise of IL-23 Inhibitors in IBD Management
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IL-23作为炎症性肠病（IBD）核心驱动因子，其抑制剂在克罗恩病和溃疡性结肠炎中显示显著疗效，已获欧美多国批准，未来将探索生物标志物和口服制剂。
Catarina Costa | Nurulamin M. Noor | Maria Manuela Estevinho
葡萄牙维拉诺瓦德加伊亚市Gaia Espinho地方卫生单位胃肠病学系
摘要
白细胞介素-23（IL-23）已被确定为慢性肠道炎症和治疗抵抗的关键驱动因素，尤其是在对抗TNF疗法无效的患者中。遗传学研究和临床前模型证实了IL-23在促进肠道先天性和适应性免疫反应中的关键作用。本文综述了IL-23的生物学特性及其在炎症性肠病（IBD）治疗中的靶点作用。针对IL-23p19抑制剂的临床试验（如risankizumab、mirikizumab和guselkumab）在中度至重度克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者中显示出有希望的结果，表现为临床和内镜结果的改善以及良好的安全性。最新的真实世界数据进一步支持了这些抑制剂的有效性，包括在治疗经历过的患者中。随着美国和欧洲监管机构的批准，IL-23抑制剂现已成为IBD治疗的重要组成部分。展望未来，研究人员正在努力寻找治疗反应的生物标志物，并探索口服IL-23抑制剂，以期实现更加个性化和可及的护理。
引言
过去十年中，炎症性肠病（IBD）的全球发病率显著上升，已成为一个日益严重的健康问题。1虽然生物制剂显著改善了疾病管理和患者预后（包括降低并发症导致的手术率），但旧一代药物仍存在挑战——约三分之一的患者对诱导治疗无反应，而初始有反应的患者中有一半会随时间失去反应。
全基因组关联研究发现了编码白细胞介素（IL）-23受体的IL23R基因的变异，这些变异与克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的易感性增加有关。
2IL-23在调节先天性和适应性免疫中起关键作用，是一种核心的调节性细胞因子。越来越多的证据表明该细胞因子在IBD的发病和发展中起作用。
3, 4, 5因此，IL-23已成为一个潜在的关键治疗靶点。
3, 5
在这篇叙述性综述中，我们探讨了目前对IL-23生物学的理解及其导致肠道炎症的下游效应通路。同时，我们也讨论了当前和新兴的针对IL-23的IBD治疗策略。
方法
为了进行这项叙述性综述，我们在电子数据库（MEDLINE和Scopus）中进行了全面的文献搜索。搜索重点关注过去十年发表的经过同行评审的文章，特别是那些探讨IL-23生物学特性、其在IBD发病机制中的作用以及IL-23抑制剂治疗CD和UC潜力的研究。
IL-12细胞因子家族
IL-12家族包括IL-12、IL-23、IL-27、IL-35和IL-39等细胞因子。这些分子每个都由两个亚单位组成，部分亚单位是共用的，导致结构和功能上的重叠。尽管它们都通过相关的JAK/STAT通路传递信号，但其生物学效应各不相同。
IL-12（由p35和p40亚单位组成）促进Th1反应并刺激干扰素γ（IFN-γ）的产生。IL-23（由p19和p40亚单位组成）与IL-12共享p40亚单位，但会稳定并扩增Th17细胞。
IL-23抑制剂治疗克罗恩病的试验
目前，用于中度至重度CD的IL-23抑制剂包括risankizumab、mirikizumab和guselkumab，它们均针对IL-23p19亚单位。相关RCT的特征和结果总结在表1中。
mirikizumab
在不同试验中，mirikizumab在诱导期和维持期都显示出较低的严重不良事件（SAEs）发生率，通常低于安慰剂。52常见的AE包括基础疾病加重（6-14%）、鼻咽炎（4-13%）、关节痛（5-7%）和头痛（4-9%），机会性感染（包括11例带状疱疹）的发生率较低。未观察到重大心血管事件（MACE）。报告了5例恶性肿瘤病例：
2025年IL-23在临床实践中的应用
2023年，mirikizumab成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个用于治疗成人中度至重度活动性UC的IL-23抑制剂61。2024年，risankizumab62和guselkumab63也获得了FDA的批准。在欧洲，risankizumab64和guselkumab65在2024年获得了欧盟委员会（EC）的授权。Mirikizumab66获得了欧洲药品管理局（EMA）的积极评价，但EC的最终批准尚未确定。
关于...
特定人群
尽管关于妊娠期间使用IL-23抑制剂的临床数据有限，但最近发表的一系列关于IBD孕妇使用risankizumab的研究显示，婴儿出生时的药物浓度低于母亲。81根据最新的全球IBD妊娠管理指南，IL-23抑制剂可以在妊娠和哺乳期间继续使用82。这一建议主要基于胎盘生理学原理（因为单克隆抗体太大，无法通过胎盘被动传递）。
未来展望
抗IL-23疗法现已广泛用于IBD的临床治疗。然而，现有证据存在一些局限性。大多数RCT纳入的患者选择较为严格，排除了病情严重、接受过手术、年龄较大或有重大合并症的患者，这可能夸大了研究结果，降低了其对日常实践的适用性。此外，研究在剂量、背景治疗、结局指标和既往生物制剂治疗失败情况等方面存在差异，使得试验之间的比较变得困难。
利益声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：
Nurulamin Noor与AbbVie、BMS、Celltrion、Ferring、Lilly、J&J、Medfyle、Pfizer、Pharmacosmos和Takeda存在关系，包括演讲和讲座费用。Nurulamin Noor与Dr Falk、J&J、Pharmacosmos和Tillotts存在关系，包括差旅费用报销。Maria Manuela Estevinho与J&J和Abbvie存在关系。
