综述：基于机器学习力场的人工智能驱动的生物分子动力学模拟的最新进展

《Current Opinion in Structural Biology》：Recent advances in artificial intelligence–driven biomolecular dynamics simulations based on machine learning force fields

分子动力学模拟依赖力场精度与效率的平衡，传统力场近似导致误差，量子力学计算成本过高。机器学习力场（MLFF）通过数据驱动建模，在保持计算效率的同时提升精度，但存在泛化能力不足的问题，尤其对复杂生物大分子系统。近期发展的AI2BMD和GEMS采用碎片化策略，实现跨分子类别的泛化，但仍面临长程相互作用建模和数据稀缺的挑战。未来MLFF与虚拟细胞模型结合，有望推动全细胞多尺度模拟的突破。

　　分子动力学（MD）模拟已经成为生命科学领域不可或缺的计算工具，使科学家能够追踪分子行为随时间的变化，并在原子分辨率下研究生物分子的复杂机制。通过建模生物系统中分子间的相互作用和运动，这些模拟将理论预测与实验观察联系起来。在MD模拟过程中，原子间的力由力场计算得出，然后通过数值积分更新原子的位置和速度，从而模拟动态过程，如蛋白质折叠和配体结合。因此，MD模拟的准确性在很大程度上依赖于力场，它定义了推动系统演化的原子间力，并最终决定了模拟结果的物理真实性。

多年来，经典分子力学（MM）在MD模拟中占据主导地位。这些经验方法将势能分解为键合和非键合项，以平衡计算效率与物理近似。然而，它们依赖于成对的加和相互作用和固定的原子类型，限制了势能和力计算的准确性，特别是在捕捉极化、电荷转移和非加和量子效应方面。尽管量子力学（QM）方法，如密度泛函理论（DFT），能够提供从头算（ab initio）级别的计算精度，但其高昂的计算成本限制了其在大分子系统和长时间尺度上的应用，使得这些方法难以用于研究生物分子的动态行为。

近年来，人工智能（AI）技术在计算结构生物学领域取得了突破性进展。AlphaFold在静态蛋白质结构预测中的诺贝尔奖成就凸显了AI在这一领域的变革潜力。然而，静态的结构快照并不能完全揭示生物分子的动态行为，如变构调节和酶催化，这些是理解生物机制和设计药物的关键。动态模拟需要力场不仅能够预测平衡结构，还能真实地再现随时间变化的相互作用。这种从静态到动态建模的转变，为信号通路和药物-靶标结合过程提供了更深入的见解，使AI驱动的方法成为计算生物学的前沿。

随着机器学习力场（MLFFs）的出现，如ByteFF和ViSNet，这一领域迎来了重大进展。这些MLFFs通过将机器学习技术与基础物理原理相结合，开辟了新的力场设计范式。ByteFF通过训练大量来源于从头算计算的数据集，对经典分子力场进行高精度参数化，而ViSNet则进一步引入了等变图神经网络（EGNNs），以保持几何对称性，从而提升力场的准确性和可迁移性。这些创新模型在捕捉复杂的多体相互作用方面优于传统的分子力学方法，如键合势能项之间的耦合和极化效应，同时保持计算效率。虽然这些MLFFs为解决MM和QM领域中存在的一致性与效率之间的矛盾提供了新途径，但它们在泛化能力方面仍然面临挑战。

当前，MLFFs在预测能量和力方面已经取得了显著进展，但在模拟不同种类的生物分子时，其泛化能力仍然不足。由于高质量训练数据集的有限性，MLFFs难以全面覆盖生物分子的构象空间，也无法准确区分不同种类的生物分子。当使用针对某种分子训练的MLFF模拟其他分子时，能量和力计算的准确性往往会大幅下降，导致模拟失效。这种局限性限制了MLFFs在更广泛范围内的应用，尤其是在需要处理复杂系统的场景中。

为了解决这一问题，一些通用的MLFFs被开发出来，如AI2BMD和GEMS。这些方法将量子精度与高效性相结合，能够动态适应不同的生物分子系统。它们通过碎片化策略，将碎片层面的计算精度扩展到大规模的生物大分子模拟中。与传统的MLFFs相比，AI2BMD和GEMS能够直接应用于各种蛋白质系统，且无需针对特定系统进行重新训练。这种通用性使得它们在模拟不同分子时具有更高的适应性，从而提升了模拟的可靠性和实用性。

然而，现有的通用MLFFs在处理长程相互作用方面仍存在困难。例如，长程静电相互作用或由溶剂介导的极化效应，这些相互作用对于模拟生物分子的动态行为至关重要。此外，对于复杂系统，这些方法还面临数据稀缺的问题，限制了其在大规模和多样化系统中的应用。因此，如何在不牺牲精度的前提下，提升MLFFs的泛化能力，仍然是当前研究的一个重要方向。

当前，研究者们正在探索多种方法来优化MLFFs的设计，以实现更高的准确性和效率。一种方法是通过参数化经典分子力场，利用机器学习技术对原子间的相互作用进行更灵活和数据驱动的建模。传统的力场通常依赖于预定义的原子类型和参数集，这种方法往往过于简化，难以准确反映不同分子环境中原子的真实行为。而参数化方法则能够根据数据动态调整参数，从而更精确地描述原子间的相互作用。

另一种方法是端到端训练ML力场。这种力场不依赖于固定的解析形式，而是直接以原子类型和坐标作为输入，利用深度神经网络预测整个势能。通过求导，可以得到力的计算结果。这种方法突破了传统力场的限制，能够更灵活地适应不同的分子结构和相互作用模式。然而，端到端训练方法也存在一些挑战，如训练数据的获取和模型的泛化能力。由于生物分子系统的复杂性，高质量的训练数据仍然稀缺，这限制了模型在不同分子上的适用性。

为了进一步提升MLFFs的泛化能力，研究者们正在开发更加通用的框架，如AI2BMD和GEMS。这些方法通过碎片化策略，将碎片层面的计算精度扩展到大规模的生物大分子模拟中。它们能够动态适应不同的分子系统，无需针对特定系统进行重新训练，从而实现了更高的通用性和适应性。这种策略在模拟不同种类的生物分子时表现出色，能够有效捕捉各种分子间的相互作用，包括极化效应和长程静电相互作用。

尽管这些方法在提高模拟精度和效率方面取得了显著进展，但它们仍然面临一些挑战。例如，在处理复杂系统时，如何确保模型能够准确捕捉所有相关的相互作用，同时保持计算效率。此外，如何在不牺牲精度的前提下，提升模型的泛化能力，仍然是一个重要的研究方向。为了克服这些挑战，研究者们正在探索新的训练策略和数据增强方法，以提升模型在不同分子上的适用性。

展望未来，机器学习力场与虚拟细胞模型和粗粒化表示的结合，有望实现全细胞多尺度模拟。这种结合能够将MLFFs的优势扩展到更复杂的生物系统中，从而提供更全面的模拟结果。虚拟细胞模型能够模拟细胞内的各种生物过程，而粗粒化表示则能够简化分子间的相互作用，从而提高计算效率。通过将MLFFs与这些模型相结合，研究者们能够更全面地研究生物分子的动态行为，为理解生物机制和设计药物提供新的视角。

此外，随着计算能力的提升和数据集的丰富，MLFFs的性能有望进一步提升。通过引入更先进的机器学习算法和优化训练策略，研究者们能够提高模型的准确性和泛化能力，使其能够适应更广泛的生物分子系统。这种进步将有助于推动MD模拟在生物医学研究中的应用，特别是在药物发现和生物过程研究方面。通过结合MLFFs的优势，研究者们能够更精确地模拟生物分子的动态行为，从而为科学发现提供新的工具和方法。

在这一背景下，研究者们正在探索多种方法，以优化MLFFs的设计，使其能够在不同分子系统中保持高精度和高效性。这些方法包括参数化经典分子力场、端到端训练ML力场以及开发通用的MLFFs。通过这些方法，研究者们能够更全面地研究生物分子的动态行为，为理解生物机制和设计药物提供新的工具和方法。同时，这些方法也面临着一些挑战，如数据的获取、模型的泛化能力以及计算效率的平衡。为了克服这些挑战，研究者们正在不断改进模型设计，以提升其在不同场景下的适用性。

总的来说，机器学习力场的出现为分子动力学模拟带来了新的机遇和挑战。通过结合机器学习技术与基础物理原理，研究者们能够设计出更精确、高效的力场，从而提升模拟的可靠性。然而，如何在不牺牲精度的前提下，提升力场的泛化能力，仍然是当前研究的一个重要方向。随着技术的进步和数据的积累，MLFFs有望在更广泛的生物分子系统中得到应用，为生命科学领域的发展提供新的支持。