甲状腺激素直接激活叶酸受体4，这表明该受体在非洲爪蟾（Xenopus laevis）变态过程中成年肠上皮的发育中起着重要作用

《Developmental Biology》：Direct activation of folate receptor 4 by thyroid hormone suggests its role in the development of adult intestinal epithelium during Xenopus laevis metamorphosis

甲状腺激素调控 Xenopus 小肠 metamorphosis 中 folr4.L 基因表达及功能，发现其通过 TRE1元件与 TR/RXR 复合体结合激活转录，表达于增殖/分化上皮细胞，进化分析显示与 Rfbp 同源。

　　这项研究探讨了甲状腺激素（TH）在两栖动物变态过程中对肠道上皮细胞重编程的关键作用，特别关注了与之相关的基因**folate receptor 4**（*folr4*）的表达模式及其可能的功能。*Xenopus laevis*（非洲爪蟾）作为研究模型，因其外部发育特性，使得研究TH对后胚胎发育的影响成为可能。研究通过定量实时逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）和原位杂交链反应（HCR）技术，系统地分析了*folr4.L*基因在肠道中的时空表达特征，并进一步探讨了其是否为TH的直接靶标。

在变态过程中，*X. laevis*肠道中的大多数幼体上皮细胞会通过凋亡被清除，而一小部分细胞则会去分化为成体上皮干细胞（ASCs）。这些干细胞随后增殖并分化，形成类似哺乳动物小肠隐窝-绒毛结构的肠道上皮排列。TH在这一过程中发挥核心调控作用，其活性形式T3通过与TH受体（TR）结合，进而调控目标基因的表达。TR通常与9-顺式视黄酸受体（RXR）形成异二聚体，结合到TH响应元件（TRE）上，从而激活或抑制基因转录。通过研究*folr4.L*的表达模式，科学家发现该基因在自然变态和T3诱导的变态过程中均表现出显著的上调趋势，特别是在成体上皮细胞快速增殖和分化阶段。

进一步的分析显示，*folr4.L*在成体上皮细胞簇中特异性表达，这些细胞簇靠近成体干细胞（标记为*lgr5*）并面向肠腔。这表明*folr4.L*可能在成体干细胞分化为成熟上皮细胞的过程中起重要作用。同时，研究团队通过生物信息学方法在*folr4.L*的启动子区域鉴定了一个潜在的TRE，并通过凝胶电泳迁移率变动分析（EMSA）和转基因实验验证了TR/RXR异二聚体能够结合该TRE并介导T3依赖的转录激活。这一发现支持了*folr4.L*是TH直接调控的靶基因的可能性。

值得注意的是，*folr4.L*在进化过程中可能经历了功能分化。通过对不同物种的氨基酸序列进行系统发育分析，研究发现*X. laevis*和*X. tropicalis*的*folr4*基因更接近鸟类、爬行动物和蛙类的核黄素结合蛋白（Rfbp），而非哺乳动物的FOLR4。这提示*X. laevis*的Folr4可能具有与Rfbp相似的功能。此外，人类和小鼠的FOLR4并不结合叶酸，而Rfbp则负责结合核黄素，这表明FOLR4基因可能在进化过程中经历了新的功能分化。因此，*X. laevis*的Folr4.L可能在肠道上皮细胞的增殖和分化过程中起重要作用，而其具体机制仍需进一步研究。

研究团队还提出，*folr4.L*的表达可能与核黄素的代谢和信号传导有关。核黄素是细胞代谢中重要的辅酶前体，其在动物体内的功能不仅限于代谢过程，还可能参与细胞命运决定。例如，在哺乳动物中，核黄素已被证明能够激活AMPK/PGC-1α/HO-1信号通路，促进线粒体生物合成和抗氧化反应，这可能与肠道上皮的重塑过程密切相关。因此，Folr4可能通过与核黄素结合，参与调控肠道上皮细胞的增殖和分化。

此外，*X. laevis*的基因组是异四倍体结构，包含长（L）和短（S）亚基因组。在*folr4*基因中，*folr4.S*已被认为是假基因，而*folr4.L*则保持功能性。这一特性使得利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术生成*folr4.L*敲除（KO）动物成为可能，从而更深入地揭示Folr4在TH依赖性肠道变态中的具体作用。

总的来说，该研究揭示了TH在调控*folr4.L*表达中的核心作用，并指出*folr4.L*可能在成体上皮细胞的形成过程中发挥关键功能。同时，通过系统发育分析，研究也提出*X. laevis*的Folr4可能与Rfbp具有功能上的相似性，这为理解TH在肠道发育中的分子机制提供了新的视角。未来的研究可以进一步探讨Folr4在细胞命运决定中的具体作用，以及其与核黄素代谢之间的潜在联系。这些发现不仅有助于揭示两栖动物变态的分子基础，也为理解哺乳动物肠道发育提供了重要的比较生物学依据。