综述：FPR2在眼睛炎症与修复过程中的关键作用

《Drug Discovery Today》：FPR2 at the crossroads of inflammation and repair in the eye

FPR2在糖尿病视网膜病变等眼科疾病中发挥双重阶段依赖性作用，通过激活或拮抗实现治疗。研究分析其分子机制及信号通路，提出精准分阶段调节的潜力。

　　形式肽受体（FPRs）是一类G蛋白偶联受体（GPCRs），在调控炎症反应、神经元存活和血管生成等生理过程中起着重要作用。在诸如视网膜和角膜等组织中，慢性或未解决的炎症会显著影响视力。本文综述了FPR2在眼科疾病中的双重、阶段依赖性作用，其中通过促解炎配体激活或通过拮抗剂抑制FPR2，均可带来治疗益处。这种情境依赖性的“开/关”特性凸显了对FPR2进行精确、阶段特异性调控的重要性。在动物实验研究中，针对FPR2的干预措施已被证明可以改善糖尿病视网膜病变、角膜炎、脉络膜和角膜新生血管化以及上皮再生等疾病的预后。此外，本文还探讨了驱动这些不同效应的分子机制、信号通路和配体特异性，将FPR2定位为眼科领域具有潜力但又复杂的治疗靶点。

FPRs在调节免疫反应方面的重要性，使其成为治疗性干预的重要目标。在这一背景下，FPRs，特别是FPR2，被强调为慢性炎症和组织修复的关键介导者，从而成为新兴药物发现策略的核心。FPRs属于具有七个跨膜结构域的GPCRs家族。在人类中，编码FPRs的基因位于第19号染色体上，包含三个成员：FPR1、FPR2（也称为FPRL1或ALX，因其对脂氧素A4的亲和力）以及FPR3（以前称为FPRL2）。在小鼠中，Fpr基因家族更为复杂，位于第17号染色体上，编码至少七个功能成员：Fpr1、Fpr2以及多个形式肽受体相关序列（Fpr-rs1、Fpr-rs3、Fpr-rs4、Fpr-rs6和Fpr-rs7）。小鼠的Fpr1与人类FPR1之间有约72%的氨基酸同源性，而Fpr1-rs和Fpr2则分别与人类FPR2有74%和76%的同源性。这种高度同源性主要集中在跨膜区域，而负责配体特异性的细胞外区域则表现出更大的多样性。

FPR1的主要配体是来自细菌和线粒体的短N-甲酰化肽，而FPR2能够识别更广泛的配体，包括关键的治疗性配体，如来源于 annexin A1（AnxA1）的Ac2–26肽、完整的AnxA1蛋白以及内源性脂质介质如脂氧素A4（LXA4）和resolvin D1（RvD1）。AnxA1及其衍生肽在多种眼科疾病中表现出显著的治疗潜力，这归因于其在维持视网膜稳态和功能中的基础作用。拮抗剂则包括如BOC-2（N-叔丁氧基羰基-Phe-Leu-Phe-Leu-Phe），这是一种广谱FPR拮抗剂，对FPR1和FPR2信号通路均有影响；还有WRW4，这是一种选择性FPR2拮抗剂。FPR2信号的多样性以及其药理学复杂性是其特性之一，关于受体药理动力学、偏向性激动剂和配体特异性的深入讨论超出了本文的范围。已有多个专门文章对此进行了全面探讨，因此本文主要聚焦于FPR2在眼科疾病中的病理生理和治疗作用。

当配体结合时，FPRs通过激活异源三聚体G蛋白启动细胞内信号级联反应。这种激活会导致多种下游第二信使的产生，包括钙离子动员、蛋白激酶C（PKC）的激活、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）–Akt通路以及Ras超家族成员的激活。这些事件随后会触发丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，包括细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、p38和c-Jun N末端激酶（JNK）通路。为了调节信号持续时间并防止过度刺激，FPRs通过G蛋白解偶联实现脱敏，并从细胞表面内化。此外，在某些FPR-配体组合中，FPR的激活会通过GTP结合的Rac1和ERK1/2通路促进活性氧（ROS）的产生，同时还会通过Rac1与NADPH氧化酶（NOX）的细胞质亚基p67phox的直接相互作用来实现。

尽管最初在固有免疫细胞中被识别，FPRs也在非造血细胞中表达，包括上皮细胞、神经元和癌细胞。除了在质膜上的定位，FPRs还被检测到在细胞内结构如线粒体中，这些受体可能在组织或细胞损伤后被释放，并在细胞核中发现，这提示了其可能参与核信号通路。特别是FPR2，已被检测到存在于视觉系统的多个组成部分中。在健康的成人视网膜中，FPRL1/FPR2免疫反应性可在神经节细胞层（GCL）、内丛状层（IPL）和感光细胞中观察到。在小鼠视网膜中，Fpr2主要定位于内核层。在健康的成人角膜中，FPR2表现出强烈的免疫反应性，其膜和核周定位在内皮层中可见。

尽管目前已有针对糖尿病视网膜病变（DR）和角膜炎等疾病的治疗方案，但现有的干预措施往往针对晚期疾病阶段，并且受限于其非特异性的作用机制。例如，在DR中，抗血管生成治疗无法解决早期神经退行性变化和未解决的炎症，并且一部分患者对现有的抗血管内皮生长因子（VEGF）药物表现出耐药性。在角膜炎中，类固醇的过度使用可能会损害局部免疫，延缓愈合，并增加眼内压。在这一背景下，选择性的促解炎FPR2配体已成为促进内源性和平衡的抗炎反应的有希望候选药物。本文分析了这些配体在不同病理环境中的作用机制，重点探讨了特定激动剂和拮抗剂作为眼科疾病相关病理过程管理中的创新治疗替代方案的重要性。

在糖尿病视网膜病变（DR）的发病机制中，涉及多种过程已被广泛研究和描述，包括炎症、神经退行性变化、新生血管形成、氧化应激和细胞转分化。目前用于治疗DR的药理学方法主要集中在抑制新生血管形成和控制炎症上。然而，一些用于治疗DR的抗VEGF药物可能导致Müller细胞的胶质化。这种现象可能与药物对细胞内信号通路的干扰有关，而FPR2在这一过程中可能发挥关键作用。因此，通过调控FPR2，可能在治疗DR时实现更有效的干预，减少对正常组织的副作用。

在葡萄膜炎的研究中，FPR2与AnxA1轴在调节炎症反应方面起着重要作用。特别是在内毒素诱导的葡萄膜炎（EIU）中，系统性或局部给予Ac2–26肽可以显著减少白细胞向前房的浸润，这种效应归因于FPR2的激活。同时，使用脂多糖（LPS）刺激的人类ARPE-19细胞进行的体外实验表明，Ac2–26能够限制炎症介质的产生，包括白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和环氧化酶2（COX-2）的表达。这些发现进一步支持了FPR2在炎症调控中的关键作用，并提示其在眼科疾病治疗中的潜力。

FPR2在不同疾病模型中的表达具有一定的变化性，这表明其在病理过程中的作用可能因环境而异。因此，理解FPR2在不同病理状态下的功能，对于开发有效的治疗策略至关重要。FPR2的双重作用特性，使其在治疗过程中既可能有益，也可能产生不良影响。例如，促解炎配体可能在早期阶段有助于减轻炎症，而在晚期阶段可能促进组织修复和再生。相反，拮抗剂可能在抑制过度炎症反应方面发挥作用，但同时也可能干扰正常的免疫调节机制。这种复杂性使得FPR2成为一种具有潜力但又需要谨慎调控的治疗靶点。

此外，FPR2在多种细胞类型中的表达，如视网膜细胞、角膜上皮细胞和神经元细胞，提示其在不同病理环境中的功能可能有所不同。例如，在视网膜病变中，FPR2可能参与调控炎症和血管生成；而在角膜炎中，FPR2可能与免疫反应和组织修复相关。因此，针对FPR2的干预措施需要考虑其在不同组织中的表达和功能，以实现更精准的治疗效果。同时，FPR2在细胞内和细胞外的不同定位，也提示其在信号传导和细胞功能调节中的多样性。

在眼科疾病的治疗中，FPR2的双重作用特性使其成为一种极具潜力的靶点。然而，这种潜力的实现需要克服多个挑战，包括对FPR2在不同病理环境中的作用机制的深入理解，以及开发具有选择性和特异性的药物。此外，还需要考虑FPR2在不同组织和细胞类型中的表达差异，以确保药物能够精准作用于目标细胞，同时避免对其他细胞的不良影响。因此，未来的治疗策略可能需要结合FPR2的功能研究和临床应用，以实现更有效的治疗效果。

FPR2的双重作用特性，使其在治疗过程中既可能有益，也可能产生不良影响。例如，促解炎配体可能在早期阶段有助于减轻炎症，而在晚期阶段可能促进组织修复和再生。相反，拮抗剂可能在抑制过度炎症反应方面发挥作用，但同时也可能干扰正常的免疫调节机制。这种复杂性使得FPR2成为一种具有潜力但又需要谨慎调控的治疗靶点。因此，在开发针对FPR2的药物时，需要考虑其在不同病理环境中的作用机制，并设计具有选择性和特异性的药物，以实现更精准的治疗效果。

此外，FPR2在多种细胞类型中的表达，如视网膜细胞、角膜上皮细胞和神经元细胞，提示其在不同病理环境中的功能可能有所不同。例如，在视网膜病变中，FPR2可能参与调控炎症和血管生成；而在角膜炎中，FPR2可能与免疫反应和组织修复相关。因此，针对FPR2的干预措施需要考虑其在不同组织中的表达和功能，以确保药物能够精准作用于目标细胞，同时避免对其他细胞的不良影响。因此，未来的治疗策略可能需要结合FPR2的功能研究和临床应用，以实现更有效的治疗效果。

在眼科疾病的研究中，FPR2的作用机制仍然是一个重要的研究领域。随着对FPR2在不同病理环境中的功能的深入理解，其作为治疗靶点的潜力也在不断增加。然而，这种潜力的实现需要克服多个挑战，包括对FPR2在不同组织中的表达和功能的深入研究，以及开发具有选择性和特异性的药物。此外，还需要考虑FPR2在不同疾病阶段中的作用，以确保药物能够在最佳时机发挥作用，同时避免对正常组织的不良影响。因此，未来的治疗策略可能需要结合FPR2的功能研究和临床应用，以实现更有效的治疗效果。

在眼科疾病的治疗中，FPR2的双重作用特性使其成为一种极具潜力的靶点。然而，这种潜力的实现需要克服多个挑战，包括对FPR2在不同病理环境中的作用机制的深入理解，以及开发具有选择性和特异性的药物。此外，还需要考虑FPR2在不同组织中的表达差异，以确保药物能够精准作用于目标细胞，同时避免对其他细胞的不良影响。因此，未来的治疗策略可能需要结合FPR2的功能研究和临床应用，以实现更有效的治疗效果。

综上所述，FPR2在眼科疾病中的作用机制复杂且多样，其作为治疗靶点的潜力巨大，但同时也需要谨慎调控。随着对FPR2功能的进一步研究，以及相关药物的开发，其在眼科疾病治疗中的应用前景将更加广阔。未来的治疗策略可能需要结合FPR2的功能研究和临床应用，以实现更精准和有效的治疗效果。