综述：针对类风湿性关节炎的Toll样受体靶向治疗的进展与挑战

《Drug Discovery Today》：Advances and challenges in Toll-like receptor-targeted therapy for rheumatoid arthritis

类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病，当前治疗存在疗效差异和免疫相关安全性挑战。研究聚焦于TLR信号通路在RA病理机制中的作用，包括促炎因子释放、血管生成和关节破坏。多种TLR靶向药物如OPN-305、IMO-3100、R848已进入临床研究，部分显示抑制炎症和软骨降解的潜力，但疗效一致性及安全性仍需优化。

　　

Xin-yuan Xu|Shu-ning Guo|Jing Li

中国医学科学院北京协和医学院医院风湿病学与临床免疫学系，北京100730

摘要

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病，目前的治疗方法难以有效控制。Toll样受体（TLRs）在RA的发病机制中起着重要作用，因此针对TLRs的疗法具有很大的潜力。本文综述了TLRs的最新研究进展，并重点介绍了针对TLRs的治疗策略。一些代表性药物，如OPN-305、OPN-301、伊莫昔莫德和抗抑郁药，通过调节RA病理表现中的TLR信号通路展示了治疗潜力。新型小分子药物TollB-001为RA治疗带来了潜在的突破。尽管IMO-3100、DV-1179和R848等药物在临床前和临床研究中取得了良好的结果，但在疗效的变异性和免疫相关安全性方面仍存在挑战。本文旨在为基于TLRs的干预措施提供见解，并为未来更有效的治疗策略的开发提供参考。

引言

RA是一种慢性全身性自身免疫性疾病，主要表现为对称性侵蚀性多关节炎。¹该疾病主要影响小关节，导致关节疼痛、肿胀、关节破坏、畸形和功能受损，严重影响患者的生活质量。²³尽管生物制剂在RA治疗方面取得了进展，但患者之间的治疗反应仍存在显著差异。因此，部分患者的治疗效果不佳，无法实现临床缓解。⁴此外，实现分子缓解和恢复免疫耐受的可行性仍不确定。⁵⁶大量研究表明，TLRs通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）激活免疫细胞并引发免疫反应，在RA的发病机制中起关键作用。^78910111213这种激活会引发关节内的炎症反应，¹⁴导致促炎细胞因子的过度产生，进而促进关节软骨和骨组织的退化。因此，针对TLRs可能提高RA的缓解率。¹⁵¹⁶¹⁷

分子生物学

TLRs是一类I型跨膜糖蛋白，由胞外亮氨酸富集重复（LRR）结构域、一个跨膜段和一个胞内Toll/白细胞介素-1受体（TIR）结构域组成。¹⁸¹⁹ LRR结构域负责配体识别，例如TLR4与脂多糖（LPS）的结合以及TLR3与双链RNA的结合。²⁰²¹配体结合后，TLRs发生二聚化，导致TIR结构域聚集并招募适配器蛋白。

滑膜炎症

在RA的早期阶段，TLRs在滑膜组织中的表达增加。⁶¹TLRs与配体结合后，会触发下游信号通路，促使免疫细胞产生大量促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6。⁸⁶²⁶³这些细胞因子的释放增强了血管的通透性，促进了滑膜细胞的增殖，⁶⁴导致滑膜水肿、增厚和液体积聚。⁶⁵TLRs在此过程中起着关键作用。

TLR5

TLR5是唯一特异性表达在滑膜血管上的TLR。研究表明，RA患者的滑膜组织内TLR5的表达水平较高。¹⁰⁵TLR5可直接促进RA中的血管生成。此外，TLR5激动剂flagellin可刺激IL-17介导的血管生成，加重RA的病情。¹⁰⁶这项研究为TLR5作为RA治疗靶点提供了新的见解。

TLRs的临床研究现状

目前，多种TLRs拮抗剂和激动剂已进入临床研究阶段，其中一些显示出良好的疗效和安全性。激动剂可增强免疫防御功能，而拮抗剂可抑制过度的炎症反应，为RA提供了额外的治疗选择（表2）。^10596072

TLRs拮抗剂的临床研究

在自身免疫性疾病中，已发现含有自身核酸的免疫复合物

结论

TLRs参与了RA的整个发病过程。针对TLRs是一种有前景的RA治疗方法。研究人员开发了多种针对不同TLRs的药物，这些药物在减轻滑膜炎症、抑制肉芽组织形成以及减少软骨和骨破坏方面发挥了重要作用。一些针对TLRs的药物，包括拮抗剂和激动剂，已进入临床前和临床研究阶段。尽管其中一些药物（如IMO-3100和R848）表现出良好的疗效，

作者贡献声明

Xin-yuan Xu：撰写和编辑综述及初稿。Shu-ning Guo：撰写和编辑综述。Jing Li：撰写和编辑综述。

致谢

本研究得到了国家重点研发计划（2022YFC2504600）、中国医学科学院医学科技创新基金（CIFMS）（2021-I2M-1-005、2022-I2M-1-004、2023-I2M-2-005）、中国医学科学院非营利性中央研究院基金（2021-PT320-002）以及国家高水平医院临床研究资助（2025-PUMCH-D-001、2022-PUMCH-B-013）的支持。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。