一种新型CYP2E1抑制剂对痛风的双重作用：抗炎作用和降低尿酸水平

《Drug Metabolism and Disposition》：Dual effects of a new CYP2E1 inhibitor on gout: anti-inflammatory actions and lowered uric acid levels

CYP2E1抑制剂Q11在痛风治疗中展现抗炎和降尿酸双重机制，通过抑制黄嘌呤氧化酶活性降低肾损伤，并减少IL-1β、TNF-α及NLRP3炎症小体激活。

　　

李勇|丁颖|刘晨旭|李云超|郭新宇|霍美丹|贾琳静|徐海伟|乔海玲|高娜

中国河南省郑州市郑州大学基础医学院临床药理学研究所

摘要

细胞色素P450 2E1（CYP2E1）在炎症性疾病中起着重要作用，但其在痛风中的作用仍不明确。本研究测量了我们团队合成的CYP2E1抑制剂Q11在大鼠体内的药代动力学特性。探讨了Q11在高尿酸血症（HUA）小鼠、急性痛风性关节炎（AGA）大鼠以及被尿酸钠（MSU）刺激的巨噬细胞中的抗炎作用和降尿酸（UA）机制。Q11在踝关节和肾脏中的半衰期（t_1/2）约为9小时，是血浆中半衰期的4倍以上。HUA小鼠的肾脏和AGA大鼠的踝关节中CYP2E1的表达水平升高。Q11通过降低黄嘌呤氧化酶（XOD）的活性来降低HUA小鼠的血浆UA水平。此外，Q11还减轻了HUA小鼠的肾脏炎症损伤，并降低了AGA大鼠的IL-1β和TNF-α水平，同时提高了过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH）的水平，并阻断了NLRP3炎性小体的激活。在用尿酸钠处理的J774A.1和THP-1细胞中也观察到了类似的现象。CYP2E1可能是治疗痛风的新靶点，具有抗炎和降尿酸的双重作用。

意义声明

特定的细胞色素P450 2E1抑制剂Q11通过降低黄嘌呤氧化酶（XOD）的活性，在痛风动物模型中降低了血浆尿酸（UA）水平，同时通过抑制氧化应激和NLRP3炎性小体的激活来减轻关节和肾脏的炎症损伤。

章节摘录

1. 引言

痛风是一种由长期高尿酸血症（HUA）导致尿酸钠晶体在关节中沉积而引起的局部炎症和组织破坏的慢性疾病^[1, 2, 3^]。痛风通常表现为急性痛风性关节炎（AGA），即下肢关节的急性疼痛性炎症。流行病学研究表明，全球痛风患病率在1%到6.8%之间^[4]，并且与心血管疾病、糖尿病等密切相关

化学物质和试剂

Q11（纯度>98%）由我们的实验室合成。别嘌醇、秋水仙碱和MSU购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）；放线菌素D购自GLPBIO（美国加利福尼亚州蒙特克莱尔）；脂多糖（LPS）购自北京Solarbio科技有限公司；次黄嘌呤（HX）和草酸钾（PO）购自Aladdin生化科技有限公司（中国上海）。氯唑沙宗（纯度>98%）也由我们的实验室购买

痛风患者中CYP2E1的表达和活性升高

为了研究CYP2E1与痛风之间的关系，我们构建了HUA小鼠模型和AGA大鼠模型。与对照组相比，HUA小鼠的肾脏组织和AGA模型组的踝关节组织中CYP2E1蛋白表达增加（图1A和C）。肝脏不仅是尿酸生成的关键器官，也是CYP2E1表达的主要部位。因此，我们探讨了肝脏中CYP2E1活性与痛风之间的关系，研究结果表明……

4. 讨论

本研究发现CYP2E1可能是痛风的治疗靶点。我们的团队开发了一种特定的CYP2E1抑制剂（Q11），并证明了该抑制剂具有降尿酸和抗炎的双重作用。它可以通过降低HUA小鼠的尿酸水平来减轻肾脏炎症损伤，并通过减少氧化应激和炎症反应来改善AGA大鼠的足部肿胀。此外，我们的结果表明CYP2E1在痛风中的作用可能……

数据可用性

数据可应合理要求提供。

Sample CRediT作者声明

李勇：概念构思、撰写-审阅与编辑、撰写-初稿、数据可视化、验证、实验设计、数据分析、数据管理。丁颖：数据可视化、验证、实验设计、概念构思、数据分析。刘晨旭：数据可视化、实验设计、数据管理。李云超：数据可视化、数据分析。郭新宇：数据可视化、数据管理。霍美丹：实验设计。贾琳静：验证、监督、资源协调。徐海伟：

利益冲突

作者声明无利益冲突。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号82173889、82274008、82073930和81872931）的支持。

CRediT作者贡献声明

李勇：撰写-初稿、数据可视化、软件应用、项目管理、实验设计、概念构思。丁颖：软件应用、实验设计、概念构思。刘晨旭：数据可视化、软件应用、实验设计。李云超：软件应用、实验设计。郭新宇：软件应用。霍美丹：实验设计。贾琳静：监督、实验设计。徐海伟：监督、概念构思、资金筹集，