健康受试者与接受粪便微生物群移植治疗的患者中粪便葡萄糖醛酸苷酶活性的特征分析

《Drug Metabolism and Disposition》：Characterization of fecal deglucuronidation activity in healthy subjects and in patients treated with fecal microbiota transplantation

个体间肠道菌群β-葡萄糖苷酶（GUS）活性及粪菌移植（FMT）影响的差异研究。通过分析健康供体和FMT治疗后rCDI患者的粪便样本，发现GUS活性存在显著个体差异，尤其在类固醇葡萄糖苷代谢方面。性别（女性活性更高）、Alistipes、Faecalibacterium丰度与GUS活性正相关，而Roseburia负相关。FMT治疗后患者GUS活性提升，个体差异降低。该研究揭示了肠道菌群GUS活性对药物代谢（如依折麦布、吲哚美辛）和激素回收的影响，强调菌群组成与功能变异的重要性。

　　肠道中的β-葡萄糖醛酸酶（GUS）在药物和内源性物质的葡萄糖醛酸化代谢物的分解中起着关键作用。这些分解过程可能导致药物在肠道中重新吸收，从而影响其在体内的药代动力学和药效学特性。本研究旨在探讨个体间和个体内的GUS活性差异，并分析这些差异与肠道微生物组成之间的关系。通过使用广泛的GUS报告底物以及药物和类固醇的葡萄糖醛酸化产物，研究了来自健康供体（n=12）和接受粪菌移植（FMT）的复发性艰难梭菌感染（rCDI）患者（n=7）的粪便裂解液。同时，研究还评估了FMT对GUS活性的影响。

研究发现，健康供体之间的GUS活性存在显著的个体差异，尤其是在处理类固醇葡萄糖醛酸化产物时。相比之下，FMT供体的个体内活性变化相对较小。性别和某些肠道微生物群如Alistipes、Faecalibacterium和Gemmiger与较高的GUS活性相关，而Roseburia的丰度则与GUS活性呈负相关。此外，rCDI患者在FMT治疗前的GUS活性较低，但在治疗后有所提高。这些结果进一步强调了GUS活性作为健康肠道微生物群功能的指标，以及其作为影响葡萄糖醛酸化药物药代动力学和药效学的个体差异来源的重要性。

研究方法方面，首先通过使用4-甲基伞形酮-β-D-葡萄糖醛酸（4-MUG）和对硝基苯基-β-D-葡萄糖醛酸（PNPG）作为GUS报告底物，评估了供体之间的GUS活性。随后，利用临床相关的药物和内源性物质的葡萄糖醛酸化产物进一步分析了这种活性。为了确定肠道微生物群组成与GUS活性之间的关系，采用了16S rRNA基因测序技术。此外，通过收集FMT供体和rCDI患者的纵向粪便样本，研究了个体内的GUS活性变化。在分析过程中，使用了不同的统计方法，包括Spearman相关性分析、Mann-Whitney U检验和Friedman检验，以确保结果的可靠性。

在研究结果中，发现健康供体中某些特定的肠道微生物群与GUS活性存在显著关联。例如，Alistipes、Faecalibacterium和Gemmiger的丰度与较高的GUS活性相关，而Roseburia的丰度则与较低的活性相关。这些发现表明，特定的微生物群可能在GUS活性中起到重要作用。此外，性别也被发现与GUS活性相关，女性供体的GUS活性通常高于男性供体。然而，这种性别差异在某些情况下并未达到统计学显著性，可能与样本量较小有关。

研究还探讨了FMT对GUS活性的影响。结果显示，FMT治疗显著提高了rCDI患者的GUS活性，特别是在那些治疗前活性较低的患者中，治疗后的活性增加更为明显。这一发现表明，FMT不仅能够有效治疗rCDI，还可能对肠道微生物群的GUS活性产生积极影响。然而，对于某些药物如ezetimibe的葡萄糖醛酸化产物，研究未能检测到其在体外实验中的分解，这可能与特定的GUS酶的存在或活性有关，或者与实验设计中的其他因素有关。

研究的局限性包括样本量较小，这可能影响结果的全面性。此外，虽然16S rRNA基因测序提供了肠道微生物群的整体组成信息，但无法提供功能基因的详细信息，因此需要更深入的微生物组分析方法来进一步确认这些关联。研究还指出，某些GUS酶可能在特定的底物分解中表现出更高的特异性，这可能影响统计分析的显著性。因此，未来的研究应考虑GUS蛋白的丰度以及特定酶的表达水平，以更准确地预测GUS活性。

总之，本研究揭示了肠道微生物群在GUS活性中的重要角色，以及这种活性在药物处理中的个体差异。这些发现对于理解药物在体内的代谢过程及其对治疗效果的影响具有重要意义，同时也为FMT在调节肠道微生物群和改善药物代谢提供了新的视角。未来的研究应进一步探讨小肠微生物群的作用，并采用更全面的微生物组分析方法，以更准确地评估GUS活性及其对药物代谢的影响。