综述：迈向统一的儿童甲状腺癌诊疗：成人患者数据对比与存在的差距

《Endocrinology, Diabetes and Metabolism Case Reports》：Towards harmonised paediatric thyroid cancer care: adult comparisons and gaps

儿童与成人分化型甲状腺癌（DTC）在生物学行为、临床特征、分子机制及治疗策略上存在显著差异。儿童DTC多表现为晚期（高转移率、淋巴结转移），但预后极好（生存率>95%），其分子特征以RET/NTRK融合基因为主，手术更彻底（全切率>90%），放射性碘治疗（RAI）使用更广泛；而成人DTC以BRAF突变多见，预后与年龄相关，治疗趋向保守（如半切术、低剂量RAI）。当前指南（如ATA 2015、ETA 2022）虽强调风险分层，但缺乏前瞻性数据支持，尤其在低风险儿童中是否需要RAI存在争议。需开展多中心临床研究以统一标准。

　　分化性甲状腺癌（DTC）在儿童和青少年中的发生率虽然较低，但近年来被越来越多地认识到是一种具有独特生物学行为、临床表现和预后特征的疾病。与成人DTC相比，儿童和青少年的DTC往往在诊断时已处于较晚期，但其长期生存率却非常优秀，远高于成人患者的预后。这种显著的临床差异促使医学界重新审视儿童DTC的管理方式，推动了针对该群体的专门指南和个体化治疗策略的发展。本文旨在系统比较儿童与成人DTC在流行病学、临床表现、分子特征、治疗策略、预后及现有指南方面的异同，并识别当前研究中的知识空白，以支持未来欧洲范围内的一致治疗实践。

### 儿童与成人DTC的临床特征差异

儿童DTC的临床表现通常更为复杂，主要体现在疾病的分期和生物学行为上。与成人相比，儿童患者在诊断时更常出现局部和远处转移，尤其是肺部转移。这种现象可能与儿童的免疫系统特性、对辐射的敏感性以及肿瘤的生长模式有关。例如，研究显示，儿童的DTC在诊断时通常表现出多灶性和双侧病变，且淋巴结转移的发生率远高于成人。肺部转移在儿童中多为小体积、放射性碘（RAI）敏感的微小结节，而成人肺部转移则可能表现出较低的碘亲和性或转移到其他部位，如骨骼。

儿童DTC的高发病率在一定程度上归因于其独特的病理特征和分子机制。儿童DTC主要由乳头状甲状腺癌（PTC）构成，约占所有儿童DTC病例的90%以上。相比之下，成人的DTC中，滤泡性甲状腺癌（FTC）和侵袭性包膜型乳头状甲状腺癌（IEFVPTC）的比例更高，尤其是在老年群体中。此外，儿童DTC中常见的基因融合（如RET/PTC、NTRK1/3和ALK）在成人中较为罕见，这表明儿童DTC的分子特征与成人存在显著差异。这些差异可能解释了儿童DTC的高复发率和良好的预后之间的矛盾，即尽管复发率较高，但长期生存率仍保持在95%以上。

### 分子特征的异同

儿童和成人DTC在分子水平上的差异尤为明显。儿童DTC中，基因融合是主要的驱动因素，而成人DTC则更常见的是点突变，如BRAF V600E和RAS突变。这些突变在成人中与肿瘤的侵袭性和不良预后密切相关，但在儿童中却罕见。此外，成人DTC中常见的TERT启动子突变和TP53基因改变在儿童病例中几乎未见，进一步突显了两者在分子机制上的不同。

这些分子差异对临床诊断和治疗具有重要影响。例如，儿童DTC中常见的基因融合，如RET或NTRK，可以通过靶向治疗进行干预，而这些方法在成人中则尚未广泛应用于临床。此外，儿童DTC的高碘亲和性使其对RAI治疗反应良好，而成人DTC中部分病例的碘亲和性较低，导致RAI治疗效果不佳，甚至可能产生耐药性。因此，针对儿童DTC的分子检测应更加注重基因融合的识别，而成人则更关注BRAF和RAS突变的检测。

### 治疗策略的异同

儿童和成人DTC的治疗策略也存在显著差异。手术管理是两者治疗的核心，但儿童患者通常接受更为广泛的手术方式，如全甲状腺切除术，而成人则倾向于根据风险水平选择更保守的手术方式，如甲状腺叶切除术。全甲状腺切除术不仅有助于术后RAI治疗，还能提高血清甲状腺球蛋白作为肿瘤标志物的敏感性和特异性。然而，对于低风险儿童，一些研究和指南开始建议减少手术的强度，例如在某些情况下仅进行甲状腺叶切除术，以降低手术相关并发症的风险。

RAI治疗在儿童DTC中的应用更为广泛，尤其是在诊断时已存在淋巴结转移或远处转移的情况下。然而，随着对风险适应性治疗理念的接受，RAI的应用正在向更精准的方向发展。在低风险儿童中，RAI的使用被限制在某些特定情况下，以避免不必要的辐射暴露。相比之下，成人DTC中RAI的使用已显著减少，尤其是在低风险患者中，主要基于对长期副作用的担忧。这种趋势反映了医学界对治疗过度的警惕，同时也表明成人DTC的管理更倾向于平衡疗效与治疗负担。

TSH抑制治疗在儿童和成人中的应用也有所不同。儿童DTC患者在术后初期通常需要更强烈的TSH抑制，以降低复发风险。然而，随着病情稳定，TSH目标值会逐渐放宽，以减少对生长和骨骼发育的潜在影响。而成人DTC患者则更倾向于长期维持低TSH水平，尤其是在高风险患者中。这种差异反映了儿童和成人对治疗策略的不同考量，即在儿童中需要兼顾生长发育，而在成人中则更关注肿瘤控制。

### 预后与长期管理

尽管儿童DTC在诊断时往往更为晚期，但其长期生存率远高于成人。儿童DTC的10年生存率通常在95%至98%之间，即使存在远处转移，其预后仍非常乐观。这种差异可能与儿童DTC的生物学特性有关，例如其高度分化、良好的碘亲和性和较低的侵袭性。然而，儿童DTC的复发率相对较高，尤其是在术后多年，甚至可能在诊断后30年或更长时间内出现复发。因此，儿童DTC患者需要终身随访，以确保及时发现和处理可能的复发。

而成人DTC的预后则与年龄、肿瘤分期和分子特征密切相关。年轻成人通常具有较好的预后，而年龄超过55岁的患者，其5年生存率显著下降，尤其是在存在远处转移或侵袭性病理特征的情况下。此外，成人DTC的复发往往更难以控制，且可能发展为RAI耐药性，进一步影响生存率。因此，成人DTC的管理更强调对复发的预防和对耐药性的应对。

### 指南的发展与临床实践的差异

近年来，随着对儿童DTC生物学和临床特征的深入理解，专门的儿童DTC指南逐步建立。例如，2015年美国甲状腺协会（ATA）发布了针对儿童的DTC指南，首次提出了基于风险的治疗框架，包括手术范围、RAI使用和TSH抑制策略。欧洲则在2022年推出了欧洲甲状腺协会（ETA）的儿童DTC指南，进一步推动了欧洲范围内对儿童DTC的个体化管理。

然而，尽管指南逐渐趋于一致，临床实践仍存在显著差异。这种差异主要源于历史数据的不足、各地区对儿童DTC的认知差异以及医疗资源的不均衡。例如，欧洲的一些中心仍然倾向于对低风险儿童进行更广泛的RAI治疗，而其他中心则采用更为保守的策略。此外，不同国家对儿童DTC的管理指南也存在差异，这使得跨区域的治疗一致性面临挑战。

### 未来的研究方向与临床意义

尽管儿童DTC的生存率良好，但其治疗仍面临诸多挑战。目前，缺乏高质量的前瞻性研究数据，尤其是关于RAI在低风险儿童中的应用和替代治疗策略的有效性。此外，针对复发后如何调整治疗方案，目前的研究仍处于探索阶段。因此，未来需要加强以下几个方面的研究：

1. **开展前瞻性多中心试验**：以评估基于风险的治疗策略，特别是RAI的使用和避免。
2. **统一风险分层标准**：确保不同指南之间的协调性，减少临床实践的不一致性。
3. **提高高风险手术的专家水平**：明确跨学科团队在儿童和成人甲状腺手术中的协作机制。
4. **整合分子诊断技术**：通过基因检测指导个体化治疗，尤其是在儿童中识别具有靶向治疗潜力的基因融合。
5. **进行长期随访研究**：评估TSH抑制、RAI及其他辅助治疗的长期效果和副作用。
6. **制定结构化的过渡方案**：确保青少年患者在进入成人医疗体系时能够获得连续的管理和支持。
7. **推动欧洲范围内的协作研究**：以确保所有儿童DTC患者都能获得安全、有效和公平的治疗。

### 总结与展望

儿童DTC作为一种独特的临床实体，其生物学行为、临床表现和治疗反应均与成人存在显著差异。尽管儿童DTC在诊断时通常处于较晚期，但其长期生存率却远优于成人。这种现象促使医学界重新思考儿童DTC的管理方式，并推动了专门指南的制定。然而，当前的指南和临床实践仍面临诸多挑战，包括证据的不足、治疗策略的不一致以及对长期管理的关注不够。未来，需要通过多学科合作、前瞻性研究和国际协作，进一步优化儿童DTC的治疗方案，确保所有患者都能获得最佳的医疗照护。同时，随着对DTC生物学和分子机制的不断深入，针对儿童和成人的个体化治疗策略将有望得到更广泛的应用，从而改善患者的生存质量和长期预后。