邻苯二甲酸盐、双酚类物质与儿童过敏表型：两项出生队列研究的发现

《Environmental Pollution》：Phthalates, Bisphenols, and Childhood Allergic Phenotypes: Findings from Two Birth Cohort Studies

该研究通过澳大利亚巴罗嫩婴儿队列和加拿大健康婴儿纵向发展队列，探讨孕期及儿童早期邻苯二甲酸盐和双酚A暴露与哮喘及过敏表型的关系。结果显示，孕期邻苯二甲酸丁酯混合物与非过敏性哮喘呈正相关（aRR=1.83），且存在表型特异性效应（p=0.02）。后кетений期邻苯二甲酸酯混合物同样与非过敏性哮喘相关（aRR=1.82）。皮肤点刺试验和肺功能测试显示，不同过敏表型对化学物暴露的敏感性存在差异，但未发现与湿疹、过敏性鼻炎的显著关联。该研究首次系统验证了早期暴露于邻苯二甲酸盐和双酚A对哮喘表型分化的影响。

　　本文探讨了早期生活暴露于邻苯二甲酸酯类和双酚类化学物质对儿童过敏性疾病的潜在影响，尤其是这些化学物质是否在不同过敏表型（如特应性与非特应性）中表现出不同的关联性。研究通过两个前瞻性出生队列——澳大利亚的Barwon婴儿研究（BIS）和加拿大的加拿大健康婴儿纵向发展研究（CHILD）——分别评估了妊娠晚期和早期儿童阶段的暴露情况。研究结果显示，这些化学物质可能对儿童的哮喘等过敏性疾病产生不同的影响，尤其是在特应性与非特应性表型之间。

### 研究背景与意义

儿童哮喘和过敏性疾病是一种复杂的异质性状况，包含不同的表型，这些表型在表现形式和免疫学特征上有所不同。例如，湿疹可以被分类为特应性湿疹，这通常与免疫球蛋白E（IgE）介导的超敏反应相关，或者为非特应性湿疹，缺乏系统性过敏敏感性。尽管特应性是哮喘和其他过敏性疾病发展的重要因素，但其在人群研究中的可归因比例通常不超过50%，这表明这些疾病的异质性和需要根据特应性状态进行区分的重要性。

在环境风险因素中，邻苯二甲酸酯类和双酚类化学物质引起了越来越多的关注。这些化学物质广泛存在于消费品中，如食品包装、个人护理产品和热敏纸，导致高收入国家的广泛人群暴露。动物和体外研究表明，这些化学物质可能通过上调T辅助细胞（Th）2细胞因子、与雌激素通路相互作用以及诱导氧化应激等方式干扰免疫功能，从而提供了它们可能参与过敏性疾病发展的生物学途径。

然而，目前关于这些化学物质与儿童哮喘和过敏性疾病之间的关联性证据仍不一致，部分原因是不同研究在暴露时间、人群遗传易感性和结局定义上存在差异。此外，与哮喘不同，食物过敏更常与IgE敏感性相关，因此代表了更明确的特应性结局。目前的研究较少关注这些化学物质是否在特应性与非特应性表型之间产生不同的影响。

### 研究方法与数据来源

本研究利用了两个出生队列，BIS评估了妊娠晚期的邻苯二甲酸酯类和双酚类暴露，而CHILD评估了出生后阶段的邻苯二甲酸酯类暴露。研究中使用了皮肤点刺试验来评估特应性状态，并定义了哮喘、喘息、湿疹和鼻炎等结局。为了更准确地评估暴露的影响，研究采用了量化G计算和贝叶斯核机回归等方法。这些方法能够处理暴露混合效应，并考虑特应性状态的交互作用。

此外，研究还对暴露的生物可利用性进行了估计，以标准化代谢物浓度。通过尿液分析和特定的公式，计算了每日摄入量，考虑了体重、尿液排出量和分子量等因素。研究还纳入了社会人口学和风险因素，如母亲年龄、婚姻状况、地区、教育水平、家庭收入、儿童的种族和家庭环境因素，如哮喘家族史、孕期烟草暴露、家庭装修、家庭大小和宠物拥有情况。这些变量通过有向无环图（DAG）进行了选择，以确保模型的稳健性和准确性。

### 研究结果与发现

在BIS队列中，妊娠期暴露于某些邻苯二甲酸酯类和双酚类化学物质与非特应性哮喘之间存在潜在的关联。例如，妊娠期单乙基邻苯二甲酸酯（DEP）与非特应性哮喘的调整风险比（aRR）为1.12（95%置信区间[CI]：0.99-1.27），并且这种关联在特应性状态中表现出显著的交互作用（p = 0.02）。此外，妊娠期双酚A（BPA）与总体喘息之间存在负相关，调整后的风险比为0.64（95% CI：0.44-0.94）。这表明BPA可能在一定程度上降低儿童喘息的风险。

在出生后阶段，邻苯二甲酸酯类的暴露与非特应性哮喘之间存在显著的正相关，但与特应性哮喘之间则没有显著关联。然而，暴露混合物在出生后阶段与非特应性哮喘的关联性更强，调整后的风险比为1.82（95% CI：1.19-2.78），而在特应性哮喘中则没有显著差异（p for interaction = 0.45）。这些结果表明，邻苯二甲酸酯类可能对非特应性哮喘有更大的影响。

此外，研究还发现，妊娠期邻苯二甲酸酯类混合物与非特应性哮喘之间存在U型剂量反应关系，而出生后阶段的邻苯二甲酸酯类混合物则表现出倒U型关系。这些非线性关系可能与内分泌干扰物的特性有关，提示邻苯二甲酸酯类可能通过非线性机制影响免疫系统的发育。相比之下，非特应性哮喘的线性正相关可能反映了氧化应激的累积效应，这已被认为与Th17介导的中性粒细胞炎症有关。

在补充分析中，研究还发现妊娠期双酚F（BPF）与特应性喘息和气道阻力增加之间存在显著关联。尽管目前关于BPF与特应性结局的机制证据有限，但BPF具有雌激素活性，可能促进Th2免疫反应。此外，一些研究发现，孕期和哺乳期暴露于BPF可能通过干扰氧化还原平衡和免疫抑制通路，在女性后代中诱导气道嗜酸性粒细胞炎症和细胞浸润。

对于特应性结局，如湿疹、特应性和食物过敏，研究发现关联性较弱或为负相关，这与之前关于IgE介导结局的研究结果一致。相比之下，非特应性哮喘的关联性更为一致，表明这些化学物质可能通过非IgE介导的途径，如氧化应激和Th17相关炎症，影响哮喘的发生。然而，研究也指出，这些负相关结果可能不是因果关系，而是由于未测量的混杂因素或偶然发现。

### 研究局限性与未来方向

尽管本研究具有重要的意义，但也存在一些局限性。首先，邻苯二甲酸酯类和双酚类化学物质具有较短的生物半衰期，通常在24至48小时内被清除。因此，单次尿液样本可能无法准确反映长期暴露情况，导致非差异性误分类，从而影响估计的准确性。为了弥补这一缺陷，研究在CHILD队列中使用了三个时间点的平均浓度来代表早期儿童阶段的总体暴露。

其次，两个队列在结局评估方法上存在差异，这限制了直接比较。在BIS中，过敏结局主要由家长报告，可能存在过度报告或非差异性结局误分类。相比之下，CHILD队列依赖医生诊断，这可能解释了较低的过敏结局发生率。此外，CHILD队列中特应性儿童的比例较低，可能影响对亚组（如肺功能）的统计效力。

再者，皮肤点刺试验虽然提供了客观的敏感性测量，但可能无法完全捕捉过敏性表型的异质性。例如，一些儿童可能具有局部气道Th2免疫反应，但皮肤点刺试验结果为阴性。因此，未来的研究应考虑更细致的表型分析方法，如鼻腔上皮的分子分析或诱导痰液检查，以更好地理解这些化学物质的作用机制。

此外，肺功能测量是在儿童无症状时进行的，这可能导致对肺部功能障碍的低估，因为哮喘儿童在发作间期可能表现出正常的肺功能。因此，未来的研究需要更敏感的测量方法，以准确评估早期肺部功能的影响。

最后，由于本研究进行了大量的统计检验，不能完全排除一些观察到的关联可能是假阳性结果。因此，未来需要在更大的、独立的队列中进行验证，以确保研究结果的可靠性。

### 研究总结与展望

总体而言，本研究发现，妊娠晚期和早期儿童阶段暴露于邻苯二甲酸酯类可能对哮喘的不同表型产生不同的影响，尤其是非特应性哮喘。然而，对于其他过敏性结局的关联性证据有限。未来的研究应进一步探索这些化学物质在不同表型中的具体作用机制，并采用更细致的表型分析方法。此外，需要在不同队列中实现更一致的结局定义，以增强未来研究的因果推断能力。

本研究的结果为理解儿童过敏性疾病的环境影响提供了新的视角，并强调了在不同暴露阶段和不同表型之间可能存在不同的影响机制。随着对这些化学物质作用机制的深入研究，未来的研究可以进一步探讨如何通过干预措施减少这些化学物质对儿童健康的潜在风险。