Durvalumab联合吉西他滨-顺铂与S-1联合吉西他滨-顺铂治疗晚期胆道癌的比较研究

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Durvalumab plus gemcitabine-cisplatin versus S-1 plus gemcitabine-cisplatin in advanced biliary tract cancer: a comparative study

胆道癌（BTC）患者接受GCD（durvalumab+吉西他滨+顺铂）与GCS（S-1+吉西他滨+顺铂）治疗的疗效和安全性相当，GCS组缓解持续时间（DoR）显著延长（12.7 vs 7.5个月，P=0.022）。基线特征均衡，中位生存期（OS）分别为17.1个月和18.3个月（P=0.509）。亚组分析显示携带ARID1A/PIK3CA突变或SMAD4野生型患者OS获益更明显于GCS组。研究验证了两种方案的临床地位，并提示基因特征可能影响疗效差异。

　　近年来，胆道癌（Biliary Tract Cancer, BTC）作为一种相对罕见但具有高度侵袭性的恶性肿瘤，引起了医学界的广泛关注。在亚洲地区，尤其是日本，BTC的发病率略高于全球平均水平，主要与饮食习惯、环境因素及遗传易感性等相关。BTC通常分为几种类型，包括肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, CCA）、肝外胆管癌（分为 hilar 和 distal 亚型）、胆囊癌（Gall-bladder Cancer）以及十二指肠乳头癌（Ampullary Cancer）。由于BTC常在晚期才被发现，其预后通常较差，即使在可切除病例中，复发率也超过了50%。在出现远处转移的情况下，肝内CCA患者的5年生存率约为5%，而肝外CCA和胆囊癌患者的5年生存率则更低，仅有约2%。因此，寻找有效的治疗方案对于改善患者预后具有重要意义。

在过去的十年中，免疫治疗在多种癌症的治疗中取得了显著进展，特别是针对程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）成为治疗的重要手段。然而，在BTC中，免疫治疗作为单一疗法的效果并不理想。基于此，研究人员尝试将免疫治疗与传统的化疗方案相结合，以提高治疗效果。在TOPAZ-1试验中，加入durvalumab的化疗方案（即durvalumab联合吉西他滨和顺铂，简称GCD）被证明可以显著延长BTC患者的中位总生存期（Overall Survival, OS），相较于单纯使用吉西他滨和顺铂（GC）方案，其OS从11.5个月延长至12.8个月。这一结果促使GCD成为BTC一线治疗的新标准。

与此同时，日本在临床实践中开发了一种替代方案——三联化疗方案，即吉西他滨、顺铂和S-1的联合治疗（简称GCS）。在一项名为MITSUBA的随机对照III期试验中，GCS相较于GC，显示出显著的生存优势，中位OS为13.5个月，而GC仅为12.7个月。此外，GCS也被纳入了泛亚洲欧洲肿瘤内科学会（Pan-Asian ESMO）临床实践指南，作为BTC的一线治疗方案之一。尽管GCD和GCS在疗效和安全性方面均显示出良好的前景，但目前尚未有直接比较这两种方案的临床试验，这限制了对它们在不同患者群体中优劣的全面理解。

在本研究中，研究人员回顾性分析了2018年11月至2024年8月期间，在日本国家癌症中心医院东院接受一线治疗的265例晚期BTC患者的数据。其中，97例接受了GCD治疗，而168例接受了GCS治疗。研究结果显示，两组的中位OS分别为17.1个月和18.3个月，差异并不显著（P=0.509）。尽管GCS在中位无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）上略优于GCD（8.0个月 vs. 8.9个月，P=0.077），但这种差异并未达到统计学显著水平。在客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）方面，两组之间也没有显著差异，而GCS在中位缓解持续时间（Duration of Response, DoR）上显著优于GCD（12.7个月 vs. 7.5个月，P=0.022）。这意味着，虽然GCD和GCS在总体生存率上表现相似，但GCS在维持缓解状态方面更具优势。

进一步的亚组分析显示，某些特定的基因改变可能影响GCD和GCS的疗效。例如，携带ARID1A或PIK3CA基因突变的患者，以及SMAD4基因野生型的患者，在接受GCS治疗时表现出更好的总生存率。这些基因在免疫调节和肿瘤进展中发挥重要作用，其突变可能影响免疫治疗的效果。然而，由于这些基因在研究人群中的突变频率较低，且部分患者未接受全面的基因检测，因此目前尚无法明确这些基因改变是否可以作为预测治疗效果的生物标志物。

在安全性方面，GCD和GCS均显示出良好的耐受性。两组均出现了不同程度的不良反应（Adverse Events, AEs），但其严重程度和发生频率存在差异。GCD组的严重不良反应发生率（Grade ≥3）高于GCS组（66.0% vs. 48.8%），这主要归因于durvalumab的免疫相关不良反应（Immune-Mediated Adverse Events, imAEs）。而GCS组则更常见的是与化疗相关的不良反应，如口腔炎、腹泻和手足综合征等，但大多数为轻度（Grade 2或以下）。此外，由于GCD需要使用皮质类固醇作为止吐药物，而GCS未使用此类药物，这可能解释了GCD组恶心和呕吐的发生率略高于GCS组。

从治疗策略的角度来看，GCD和GCS的主要区别在于维持治疗的使用方式。GCD方案在完成8个周期的联合化疗后，会继续使用durvalumab单药进行维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。相比之下，GCS方案则在完成16个周期的联合化疗后，仍会继续使用S-1进行治疗，而不会停药。这种维持治疗策略的差异可能是导致两组在PFS和DoR上出现不同结果的关键因素之一。尽管GCD在PFS上略逊于GCS，但其DoR并不显著优于GCS，这表明GCD在延长缓解状态方面并不优于GCS。

此外，研究还发现，GCS组中接受后续治疗的患者比例高于GCD组（33.8% vs. 49.3%），这可能与GCS治疗的持续时间较长有关。在GCD组中，有26例患者接受了S-1作为后续治疗，而在GCS组中，有24例患者接受了免疫治疗。这些后续治疗的选择可能对整体生存率产生一定影响，但并未显著改变OS的结果。这提示我们，在临床实践中，治疗方案的选择可能需要结合患者的具体情况，如肿瘤类型、基因状态、身体状况等。

本研究的局限性也值得重视。首先，研究采用的是单中心回顾性分析，这可能导致选择偏差和未控制的混杂因素。其次，GCD组的随访时间较短，且与GCS组的随访时间不完全一致，这可能影响对长期生存率的评估。此外，由于并非所有患者都接受了基因检测，因此在进行亚组分析时，样本量较小，难以得出具有统计学意义的结论。最后，研究对象均为日本患者，这可能限制了研究结果的普遍适用性。

综上所述，GCD和GCS在晚期BTC的治疗中均展现出良好的疗效和安全性，尤其是在延长患者生存期和维持缓解状态方面。尽管GCD和GCS在OS上没有显著差异，但GCS在DoR方面表现更优，这可能与其持续治疗的策略有关。同时，某些特定的基因改变可能影响这两种治疗方案的疗效，但需要更多的研究来验证这些发现。随着免疫治疗在BTC中的应用逐渐增多，未来需要进一步探讨不同治疗方案的优劣，以及如何通过个体化治疗策略提高患者的生存率和生活质量。此外，对于不同地区患者的治疗选择，也应考虑成本效益和治疗毒性等因素，以确保治疗方案的广泛适用性和患者接受度。