贝伐单抗联合化疗与单纯化疗在未经治疗的、伴有脑转移的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效比较（BAP BRAIN）：一项开放标签、随机、多中心、III期研究

《ESMO Open》：Bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in untreated advanced non-squamous non-small-cell lung cancer patients with brain metastases (BAP BRAIN): an open-label, randomized, multicenter, phase III study

非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者一项III期随机多中心研究（BAP BRAIN）显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞-铂类化疗较单用化疗显著延长颅内无进展生存期（iPFS 11.07 vs 7.37个月，HR 0.494，P<0.001），并提高颅内客观缓解率（iORR 69.6% vs 32.4%）和系统性疗效。安全性可控，未出现≥3级颅内出血。

　　脑转移在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中是一种常见的并发症，对患者的预后具有显著影响。尽管对于具有表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的患者，靶向治疗药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在控制脑部病变方面表现出良好的效果，但对于缺乏这些驱动基因突变的NSCLC患者，目前仍缺乏有效的全身治疗方案。因此，研究抗血管生成疗法在脑转移NSCLC患者中的疗效和安全性显得尤为重要。

本研究旨在评估贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合化疗与单纯化疗在治疗非鳞状NSCLC伴脑转移患者中的疗效和安全性。贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，其通过抑制VEGF信号通路，可以抑制肿瘤新生血管形成，诱导血管正常化，从而提高药物在脑内的渗透率，减少脑水肿。理论上，这种机制可能对脑转移的控制具有优势。

研究设计为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入了160名患者，随机分配至贝伐珠单抗联合培美曲塞-铂类化疗组（n=80）和单纯培美曲塞-铂类化疗组（n=80）。研究期间，所有患者接受至少一个疗程的化疗，之后继续接受贝伐珠单抗联合培美曲塞或培美曲塞维持治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性反应或死亡。研究过程中，允许使用脱水治疗管理颅内高压，但禁止在研究期间进行脑部放疗。

研究结果显示，贝伐珠单抗联合化疗组在颅内进展无进展生存期（iPFS）方面显著优于单纯化疗组，分别为11.07个月和7.37个月，风险比（HR）为0.494，P值小于0.001。同时，该组合在全身进展无进展生存期（PFS）方面也表现出显著优势，分别为8.77个月和5.23个月，HR为0.540，P值小于0.001。此外，贝伐珠单抗联合化疗组的颅内客观缓解率（iORR）和全身客观缓解率（ORR）均显著提高，分别为69.6%和58.2%，而单纯化疗组分别为32.4%和27.0%。颅内疾病控制率（iDCR）和全身疾病控制率（DCR）同样显示出贝伐珠单抗联合化疗组优于对照组。

安全性方面，贝伐珠单抗联合化疗组的患者出现了更多的不良反应，但大多数为可管理的。值得注意的是，尽管有26.6%的患者报告了出血事件，但没有发生3级或以上的颅内出血。此外，该组合的高血压、血栓形成和蛋白尿等特殊不良反应的发生率也有所增加，但整体安全性良好。

研究还发现，接受后续治疗的患者中，包括免疫检查点抑制剂（ICIs）和脑部放疗（BRT）的患者，其总生存期（OS）显著延长。特别是那些在疾病进展后接受ICIs治疗的患者，其OS显著优于未接受ICIs的患者。同时，接受BRT的患者其OS也显著优于未接受BRT的患者。这些结果表明，尽管贝伐珠单抗联合化疗未能在整体人群中显著延长OS，但在某些亚组中，如具有多发性颅内病灶或较小颅内病灶的患者中，其生存获益更为明显。

本研究的一个重要发现是，贝伐珠单抗联合化疗在PD-L1阴性患者中同样表现出良好的疗效。这与当前对免疫治疗的依赖于PD-L1表达水平的观点不同，表明对于缺乏驱动基因突变的NSCLC患者，抗血管生成治疗可能是一个重要的替代方案。此外，研究还指出，尽管贝伐珠单抗联合化疗在某些亚组中表现出更优的疗效，但由于研究设计中未包括免疫治疗，因此无法完全评估免疫治疗在该患者群体中的作用。

研究的局限性包括严格的颅内病灶纳入标准，导致研究周期较长，可能存在选择偏倚。此外，由于缺乏盲法设计和独立放射学评估委员会，研究结果可能存在一定的偏倚。尽管如此，本研究为缺乏驱动基因突变的NSCLC伴脑转移患者提供了一个重要的治疗选择，表明贝伐珠单抗联合化疗在提高颅内和全身疗效方面具有显著优势，同时保持了良好的安全性。

总体而言，本研究为NSCLC伴脑转移患者的治疗策略提供了新的证据，尤其是在缺乏驱动基因突变的情况下。贝伐珠单抗联合化疗的疗效和安全性显示出其作为一线治疗的潜力，尤其是在那些不适合免疫治疗或PD-L1表达水平较低的患者中。研究结果支持了在这些患者中采用抗血管生成联合化疗的治疗方案，为临床实践提供了有价值的参考。