晚期尿路上皮癌患者重新使用免疫检查点抑制剂的治疗效果：一项全球真实世界证据研究的结果

《ESMO Open》：Outcomes of immune checkpoint inhibitor rechallenge in advanced urothelial carcinoma: results from a global real-world evidence study

基于TriNetX数据库的回顾性研究显示，292例接受两次免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的高级尿路上皮癌（aUC）患者中，首次治疗在非转移性阶段的患者及再挑战间隔≥12个月者生存期更优，PD-L1抑制剂在PD-1抑制剂后使用时治疗持续时间最长。

　　在过去的十年中，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经成为治疗尿路上皮癌（UC）的重要手段，特别是在晚期尿路上皮癌（aUC）患者中。这些药物主要针对程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的通路，通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。然而，尽管ICIs在晚期UC治疗中取得了显著进展，关于患者在首次接受ICIs治疗后再次接受相同或不同药物的疗效仍缺乏足够的研究。本文通过对大量真实世界数据的分析，探讨了在晚期UC患者中重新使用ICIs治疗的疗效及影响因素。

本研究基于TriNetX?数据库，对2014年至2024年间接受过两次或以上ICIs治疗的晚期UC患者进行了回顾性分析。TriNetX是一个全球性的联邦健康研究平台，汇集了来自135多个国家的数千万患者的匿名电子病历数据，包括诊断、治疗、实验室检查和基因组信息等。通过该平台，研究者筛选出符合条件的292名患者，占所有接受ICIs治疗的UC患者的0.81%。其中，86%的患者患有膀胱癌，14%为上尿路癌（如肾盂或输尿管癌）。患者在首次诊断时，有51%处于I-III期，49%处于IV期。这一数据表明，许多晚期UC患者在初次治疗时已经处于较晚期阶段，而部分患者在早期阶段接受过ICIs治疗后，仍可能进展至晚期。

在这些患者中，首次接受ICIs治疗的中位时间是19.5个月，而从首次治疗结束到再次接受ICIs治疗的中位间隔为9.4个月。研究者还分析了不同ICIs药物之间的使用顺序，发现最常见的顺序是尼伏单抗（nivolumab）之后使用帕博利珠单抗（pembrolizumab），其次是阿维鲁单抗（avelumab）之后使用帕博利珠单抗，以及阿替利珠单抗（atezolizumab）之后使用帕博利珠单抗。帕博利珠单抗在多个治疗线中被广泛使用，作为单一药物或与其他药物（如恩沃利单抗 vedotin 或顺铂/卡铂）联合使用。值得注意的是，研究发现，使用抗PD-L1药物（如阿替利珠单抗）作为第二线治疗的患者，其治疗持续时间较短，而使用抗PD-1药物（如帕博利珠单抗）作为第二线治疗的患者，治疗持续时间更长，尤其是当其是在抗PD-L1治疗之后使用时，中位治疗持续时间达到了18.2个月。

研究进一步分析了不同治疗策略对患者生存率的影响。通过Kaplan-Meier分析，研究者评估了ICIs再挑战后的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果显示，接受再挑战治疗的患者中位PFS为10.3个月，中位OS为20.5个月。此外，研究发现，首次使用ICIs治疗时处于非转移性阶段的患者，其再挑战后的中位OS显著高于那些首次治疗即处于转移性阶段的患者（分别为72个月和13.8个月，风险比HR为0.35，95%置信区间CI为0.31-0.41，P<0.0001）。这一发现表明，对于那些在首次治疗中实现长期疾病控制的患者，再次接受ICIs治疗可能带来更好的生存获益。

在转移性阶段接受ICIs再挑战的患者中，研究者还发现，如果患者在首次治疗结束后等待至少12个月再开始再挑战治疗，其中位OS明显优于那些在更短时间内接受再挑战的患者（分别为34.6个月和11.7个月，HR为0.46，CI为0.29-0.73，P=0.027）。这提示我们，可能需要在患者接受首次ICIs治疗后，给予一定时间的观察期，以评估其是否对再挑战治疗有潜在的响应。然而，对于非转移性阶段的患者，即使在再挑战治疗后等待的时间较短（如6个月以内），其OS并未出现显著差异（P=0.29），这表明非转移性患者的再挑战治疗可能具有更广泛的适应性。

研究还探讨了不同ICIs药物之间治疗顺序的影响。通过Kruskal-Wallis检验，研究者发现，使用抗PD-1药物作为第二线治疗的患者，其治疗持续时间显著优于使用抗PD-L1药物作为第二线治疗的患者（P<0.001）。这可能与不同药物的靶点特性有关。例如，抗PD-L1药物主要针对PD-L1蛋白，而抗PD-1药物则可以结合PD-L1和PD-L2蛋白。因此，抗PD-1药物可能在某些情况下能够克服抗PD-L1药物的耐药性，从而延长治疗时间并改善生存结果。

在讨论部分，研究者指出，尽管ICIs再挑战的疗效尚未在大规模随机试验中得到充分验证，但在某些特定情况下，它可能成为一种有价值的治疗策略。例如，对于那些在首次治疗中实现了长期疾病控制的患者，再挑战治疗可能带来更持久的生存获益。此外，研究还提到，不同ICIs药物之间的转换可能比继续使用同一类药物更有效，这与一些早期研究的结果相吻合。然而，由于平台限制，研究者无法获取关于免疫相关不良事件（irAEs）的详细数据，这使得他们无法进一步评估再挑战治疗在患者出现irAEs后的安全性。因此，未来的研究需要关注这些潜在的副作用，并结合患者的个体特征进行更全面的评估。

研究的局限性主要包括其回顾性设计，可能导致选择偏倚和混杂因素的存在。此外，由于数据来源于TriNetX平台，不同医疗机构的监测标准和临床实践可能存在差异，且缺乏病理学或影像学诊断的集中审核。这些因素可能影响研究结果的准确性和普适性。然而，研究的样本量较大，涵盖了全球多个地区的患者，因此其结果仍具有重要的临床参考价值。

在结论部分，研究者强调，尽管ICIs再挑战并非常规治疗策略，但在某些特定情况下，如首次治疗后处于非转移性阶段或在转移性阶段等待至少12个月后再进行再挑战治疗，可能对患者的生存产生积极影响。因此，未来的研究和临床实践需要进一步探索ICIs再挑战的适应人群，并设计相应的临床试验，以验证其在特定患者群体中的疗效和安全性。此外，研究还指出，随着更多ICIs药物的获批和使用，这一治疗策略可能在未来变得更加常见，特别是在缺乏其他有效治疗选择的情况下。对于临床医生而言，了解ICIs再挑战的潜在益处和风险，有助于在面对治疗选择受限的患者时，做出更合理的决策。