帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗治疗晚期食管癌：KEYNOTE-590随机三期研究的5年扩展随访

《ESMO Open》：Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy for advanced esophageal cancer: 5-year extended follow-up for the randomized phase III KEYNOTE-590 study

食管癌一线治疗中，帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗对比显示，5年总生存率达10.6% vs 3.0%，无进展生存率5.5% vs 0%，且安全性可控。研究证实PD-L1综合评分≥1患者获益显著，并首次报道免疫治疗5年生存数据。

　　在胃食管交界处癌和食管癌的治疗领域，免疫治疗的引入标志着一个重要的转折点。长期以来，这类癌症的治疗手段有限，患者的预后普遍较差，生存率较低。然而，随着免疫检查点抑制剂的出现，尤其是PD-1抑制剂与传统化疗联合使用，为患者提供了新的希望。KEYNOTE-590试验作为首个在一线治疗中显示出免疫治疗显著生存优势的研究，为食管癌患者带来了新的治疗选择。这项全球性的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，首次证实了帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗在晚期食管癌患者中的有效性，并支持其在这一适应症中的应用。经过5年的随访，研究结果进一步表明，这种联合治疗不仅在短期生存方面表现优异，而且在长期生存方面也持续展现出显著的临床益处。

KEYNOTE-590试验的参与患者为那些未接受过治疗的晚期食管癌或Siewert I型胃食管交界处腺癌患者，随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组或安慰剂联合化疗组。研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组的中位总生存期（OS）为12.3个月，而安慰剂联合化疗组仅为9.8个月，这表明该治疗方案显著延长了患者的生存时间。此外，帕博利珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，而安慰剂组为5.8个月，进一步证明了其在延缓疾病进展方面的有效性。值得注意的是，5年生存率在帕博利珠单抗联合化疗组达到了10.6%，而安慰剂组仅为3.0%，这一差异体现了治疗方案在长期生存方面的潜力。

在所有随机分配的患者中，帕博利珠单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）为45.0%，而安慰剂组为29.3%。这表明，与安慰剂相比，帕博利珠单抗联合化疗组的患者在治疗初期的肿瘤反应更为明显。治疗反应的持续时间方面，帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月，而安慰剂组为6.0个月。此外，有20.4%的帕博利珠单抗组患者缓解持续时间超过24个月，而安慰剂组仅为5.8%。这些数据不仅表明了帕博利珠单抗在治疗中能够产生更持久的疗效，也暗示了其在部分患者中可能带来长期的疾病控制。

尽管帕博利珠单抗联合化疗在疗效方面表现出色，但其安全性和耐受性同样值得关注。在5年的随访过程中，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有71.9%和67.6%的患者出现3级或以上的治疗相关不良事件（AEs）。然而，这些不良事件总体上是可管理的，没有出现新的安全信号。值得注意的是，帕博利珠单抗组的不良事件发生率略高于安慰剂组，但两组之间的差异并不显著。此外，与治疗相关的不良事件导致的停药比例在帕博利珠单抗组为21.1%，而安慰剂组为12.4%。虽然这一比例表明帕博利珠单抗可能引起更多的不良反应，但其带来的生存获益远大于潜在的副作用风险。

在免疫相关不良事件（immune-mediated AEs）和输注反应（infusion reactions）方面，帕博利珠单抗组有101例（27.3%）发生，而安慰剂组有58例（15.7%）。尽管这些不良事件的出现频率较高，但它们大多数是轻度或中度的，且没有出现新的、严重的不良事件类型。在帕博利珠单抗组中，有3例患者因免疫相关不良事件死亡，其中2例因间质性肺炎（pneumonitis），1例因其他免疫相关不良事件。而在安慰剂组中，仅有一例患者因免疫相关不良事件死亡。这表明，尽管存在一定的风险，但帕博利珠单抗在长期使用中并未显著增加患者的死亡率。

从亚组分析来看，帕博利珠单抗联合化疗对PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的患者显示出更显著的生存获益。在这些患者中，帕博利珠单抗组的中位总生存期为12.7个月，而安慰剂组为9.9个月，5年生存率分别为10.9%和3.1%。然而，对于PD-L1 CPS <1的患者，帕博利珠单抗组的生存获益并不明显，中位总生存期分别为11.4个月和11.4个月，5年生存率分别为6.5%和5.0%。这表明，PD-L1 CPS≥1可能是预测帕博利珠单抗联合化疗疗效的重要生物标志物，但PD-L1 CPS<1的患者可能无法从这种治疗方案中获得明显的生存优势。

在不同组织学类型中，帕博利珠单抗联合化疗对食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的生存获益更为显著。在ESCC患者中，帕博利珠单抗组的中位总生存期为12.6个月，而安慰剂组为9.8个月。对于EAC（食管腺癌）患者，帕博利珠单抗组的中位总生存期为12.7个月，而安慰剂组为10.1个月。尽管两组患者的生存获益均显著，但ESCC患者的获益幅度更大，这可能与这两种癌症在免疫微环境中的差异有关。此外，对于有肝转移的患者，帕博利珠单抗组的5年生存率也显示出一定的改善，这为这类患者提供了新的治疗希望。

总体而言，KEYNOTE-590试验的结果表明，帕博利珠单抗联合化疗在晚期食管癌患者中具有持久的疗效，并且其安全性和耐受性在长期随访中依然可控。这一研究结果不仅为食管癌患者提供了新的治疗选择，也为未来的临床实践和研究方向提供了重要的依据。然而，研究也指出，PD-L1 CPS<1的患者可能无法从这种治疗方案中获益，因此在临床应用中需要进一步考虑患者的PD-L1表达水平。此外，虽然帕博利珠单抗在某些亚组中显示出更高的生存率，但研究中的一些亚组样本量较小，限制了对特定人群的结论。因此，未来需要更多大型临床试验来进一步验证这些发现，并探索可能的生物标志物以指导个体化治疗策略。