PARPi与髓系肿瘤：基于多中心调查的意大利MITO-MaNGO研究经验

《ESMO Open》：PARPi and myeloid neoplasms; the Italian MITO-MaNGO experience based on a multicentric survey

卵巢癌治疗中PARPi相关骨髓肿瘤的意大利多中心调研显示，2320例患者中56例（2.55%）出现骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML），其中31例携带BRCA突变（2.5%）。结果显示，PARPi相关骨髓肿瘤发生率与治疗线数显著相关：第一线0.52%，第二线4.2%，第三线1.8%，第四线及以上达10.8%-12.2%。药物类型差异不显著（奥拉帕利2.5%、尼罗帕利2%、鲁卡帕利3.4%）。研究强调需加强多线治疗患者及停药后患者的长期监测，早期识别风险因素对改善预后至关重要。

　　在卵巢癌治疗领域，近年来聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）的引入已成为一种重要的治疗手段。PARPi通过靶向DNA修复机制，特别适用于那些存在DNA双链断裂（DSB）修复缺陷的肿瘤细胞，尤其是携带*BRCA1*或*BRCA2*基因突变的患者。这类药物的广泛应用，尤其是在一线和二线治疗中，显著改善了患者的生存率和生活质量。然而，随着使用范围的扩大和治疗周期的延长，一些与PARPi治疗相关的不良反应也逐渐受到关注，其中，与髓系肿瘤（Myeloid Neoplasms, MN）相关的问题尤为突出。髓系肿瘤主要包括骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML），其发生率虽低，但临床后果严重，预后较差。

PARPi相关髓系肿瘤（PrMN）的出现引发了医学界对这类药物长期安全性的担忧。在多项临床试验和真实世界研究中，PrMN的发生率被观察到存在一定的上升趋势。这种风险可能与多个因素相关，包括治疗持续时间、治疗线数、既往化疗暴露、以及个体遗传背景等。尽管某些研究指出，PARPi的使用与MDS和AML的发生存在统计学上的显著关联，但具体机制尚未完全明确，且不同PARPi药物之间的风险差异也尚存争议。此外，一些研究发现，BRCA突变可能并不直接增加PrMN的发生风险，这一发现挑战了早期的假设，表明PrMN的发生可能受到多种复杂因素的共同影响。

本研究旨在通过一项多中心调查，进一步探讨PrMN的发生率及其相关风险因素。调查覆盖了意大利17家医疗机构，收集了从2018年1月至2023年12月期间接受PARPi治疗的2320名患者数据。其中，1254名患者携带*BRCA*基因突变，而56名患者（占总样本的2.55%）最终被诊断为PrMN，包括35例MDS和21例AML，其中2名患者同时发展为MDS和AML，仅计算一次。这一数据表明，PrMN在PARPi治疗患者中虽然相对罕见，但其临床重要性不容忽视。此外，不同PARPi药物在PrMN发生率上表现出一定差异，例如，rucaparib的PrMN发生率（3.4%）高于olaparib（2.5%）和niraparib（2%），这可能与药物的使用时间、患者群体的差异以及后续的监测手段有关。

从治疗线数来看，PrMN的发生率与治疗阶段密切相关。在一线治疗中，PrMN的发生率为0.52%，而在二线治疗中，这一比例上升至4.2%。随着治疗线数的增加，PrMN的风险进一步升高，例如在第四线治疗中，发生率达到了10.8%，而在超过第四线治疗的患者中，这一比例甚至高达12.2%。这一趋势提示，随着患者接受的治疗线数增加，PrMN的风险也随之上升，可能与累积的治疗暴露和遗传易感性有关。因此，对于长期接受PARPi治疗的患者，尤其是那些已经经历了多线治疗的患者，需要更加谨慎地监测其髓系系统的变化。

值得注意的是，PrMN的发病时间呈现出一定的分布特征。根据调查结果，大部分患者在治疗开始后的18至24个月内出现PrMN，而有一部分患者在治疗结束后仍面临风险。这种时间上的分布表明，PrMN的发生可能不仅仅局限于治疗期间，而是可能在治疗结束后持续存在。因此，即使患者停止PARPi治疗，仍需进行长期的血液学监测，以早期发现可能的髓系异常。

从临床结果来看，PrMN患者预后较差。调查结果显示，有4例患者达到缓解，4例患者出现部分缓解，8例患者病情进展，而37例患者因PrMN死亡。这表明，一旦发生PrMN，患者的生存率显著下降，尤其是在接受PARPi治疗的晚期或复发性卵巢癌患者中。这种不良反应不仅影响患者的生活质量，还可能增加医疗负担和治疗成本。

此外，研究还发现，PrMN的发生与既往的化疗暴露存在一定的相关性。在接受过多次铂类化疗的患者中，PrMN的发生率较高。这提示，化疗本身可能在一定程度上增加了髓系系统发生异常的风险，而PARPi的使用可能进一步加剧这一问题。因此，在考虑PARPi治疗方案时，必须全面评估患者的治疗历史，尤其是既往化疗的次数和类型。

本研究的调查方法基于71项问卷，由MITO（多中心意大利卵巢癌试验）和MaNGO（马里奥·内格里妇科肿瘤学）机构共同完成。调查内容涵盖了PARPi的使用情况、治疗线数、既往化疗次数、患者的遗传背景以及PrMN的诊断和治疗情况。通过这种方式，研究者试图从多角度分析PrMN的发生率及其影响因素。尽管调查结果具有一定的参考价值，但由于其数据来源主要依赖于医疗机构的回顾性记录，而非前瞻性研究，因此存在一定的局限性。例如，调查结果可能受到患者选择偏差、数据报告的不一致以及不同中心之间的差异影响。此外，由于缺乏统一的数据收集标准，研究结果的可推广性也受到一定限制。

尽管如此，这项调查仍然提供了宝贵的临床信息。它不仅揭示了PrMN的发生率和风险因素，还强调了在卵巢癌治疗中，对髓系系统进行长期监测的重要性。随着PARPi在卵巢癌治疗中的广泛应用，以及患者生存期的延长，PrMN的发生可能逐渐成为需要关注的重要问题。因此，未来的研究需要进一步探索PrMN的发病机制，以及如何通过个体化治疗策略降低其发生风险。

在临床实践中，医生和研究人员需要更加关注PARPi治疗的长期安全性，特别是在那些接受多线治疗的患者中。早期识别和干预可能有助于改善患者的预后，减少PrMN带来的不良影响。此外，对于携带*BRCA*突变的患者，虽然其本身可能与PrMN的发生存在一定关联，但目前的研究并未能明确证明这一因果关系。因此，未来的研究应进一步探讨*BRCA*突变与其他风险因素之间的相互作用，以更全面地理解PrMN的发生机制。

从治疗策略的角度来看，PARPi的使用应更加注重个体化和精准化。在制定治疗方案时，需要综合考虑患者的基因突变状态、既往治疗历史、年龄、生活方式等因素，以降低PrMN的发生风险。同时，应加强对患者髓系系统的定期监测，尤其是在治疗初期和后期，以便及时发现可能的异常变化。

本研究的结论强调了PrMN作为PARPi治疗的罕见但重要并发症的临床意义。尽管其发生率较低，但一旦发生，预后往往较差，且可能对患者的整体治疗效果产生负面影响。因此，有必要在未来的临床研究中，进一步探讨PrMN的发生机制，并开发更有效的监测和预防手段。此外，研究还指出，PrMN的发生与特定PARPi药物之间没有明显的统计学关联，这可能意味着不同药物对髓系系统的影响存在一定的相似性，或者其风险因素更多与治疗环境和患者个体特征相关。

总体而言，这项研究为PARPi治疗在卵巢癌中的应用提供了重要的现实依据。它不仅揭示了PrMN的发生率和风险因素，还强调了在治疗过程中进行长期监测和管理的重要性。随着卵巢癌治疗的不断进步，PARPi的使用将更加普遍，因此，对PrMN等潜在并发症的研究和预防措施也应同步加强。通过多中心调查和真实世界数据的积累，研究人员可以更全面地了解PARPi治疗的安全性和有效性，从而为临床实践提供更科学的指导。