对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，当对一线免疫治疗产生初次耐药性且PD-L1表达率≥50%时，可采用免疫疗法联合铂类化疗进行治疗（即使疾病出现进展）

《ESMO Open》：Immunotherapy beyond progression combined with platinum-based chemotherapy after primary resistance to first-line immunotherapy in patients with advanced NSCLC and PD-L1 ≥50%

非小细胞肺癌（NSCLC）PD-L1高表达患者一线免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗抵抗率为38%，表现为多灶进展（74%）且二线化疗联合持续ICIs组中位PFS2达12.3个月，OS达21.8个月，优于单独化疗组（PFS2 7.0个月，OS 10.1个月），且安全性良好。

　　在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要组成部分。特别是对于那些PD-L1表达水平较高的患者，ICIs的应用显著改善了生存率和疾病控制率。然而，尽管ICIs在治疗初期展现出良好的效果，仍有部分患者表现出对这些药物的“原发性耐药”现象，即疾病在治疗初期即出现进展或仅维持稳定状态不足6个月。这种情况对临床治疗构成了重大挑战，因为这意味着患者的预后较差，且传统治疗方法可能无法有效控制病情。因此，研究如何在原发性耐药患者中优化后续治疗策略显得尤为重要。

原发性耐药的定义通常是基于患者的治疗反应，例如在首次接受免疫治疗后，疾病持续进展或稳定状态未能持续超过一定时间。这种现象在NSCLC患者中发生率约为30%左右，而本研究中观察到的比例为38%。这表明，在PD-L1表达水平≥50%的NSCLC患者中，原发性耐药是一个相对常见的情况，可能与肿瘤的生物学特性、免疫微环境的状态以及患者的全身状况等多种因素有关。了解这些患者的临床特征，有助于医生在治疗方案选择时做出更精准的判断。

本研究通过回顾性分析的方式，收集了来自欧洲五个医疗中心的293名NSCLC患者的数据，这些患者在一线治疗中接受了免疫检查点抑制剂单药治疗。结果显示，约38%的患者（119人）出现了原发性耐药。这些患者的临床表现与未出现原发性耐药的患者存在显著差异。例如，原发性耐药患者更倾向于出现多部位的疾病进展（74%对42%），而较少出现寡进展（13%对54%）。这说明，原发性耐药可能与更广泛的肿瘤扩散相关，而不仅仅是局部病灶的进展。此外，原发性耐药患者的ECOG表现状态（PS）也更高，这可能影响其对后续治疗的耐受性。

在后续治疗中，原发性耐药患者接受的治疗方案包括单独的铂类化疗或联合免疫治疗。结果显示，接受联合治疗的患者在多个关键指标上表现出更优的疗效。具体而言，接受化疗加免疫治疗的患者在第二次治疗的无进展生存期（PFS2）和总生存期（OS）方面均显著优于仅接受化疗的患者。PFS2的中位数为12.3个月，而仅化疗组仅为7.0个月；OS的中位数分别为21.8个月和10.1个月。虽然客观缓解率（ORR）在两个组之间没有显著差异，但这一结果仍然提示，联合治疗可能在维持疾病控制和延长生存期方面发挥重要作用。

值得注意的是，本研究中并没有发现联合治疗带来显著的额外安全性风险。仅有一名患者在化疗加免疫治疗组中出现了3级的治疗相关不良事件（TRAE），即间质性肺炎。这一发现对于临床决策具有重要意义，因为它表明，尽管联合治疗可能带来一定的毒性风险，但其整体安全性是可以接受的，尤其在考虑到其潜在的生存益处时。

在讨论部分，研究者指出，原发性耐药可能受到多种因素的影响，包括肿瘤本身的遗传特征、免疫微环境的组成以及患者的全身状况。例如，某些基因突变（如KRAS、STK11和KEAP1）已被证实与较差的免疫治疗反应和较高的疾病进展风险相关。然而，由于本研究中并未强制使用更广泛的下一代测序（NGS）检测，因此无法全面评估这些分子特征对治疗反应的具体影响。此外，肿瘤浸润性T细胞的数量和免疫微环境的其他特征，如中性粒细胞与淋巴细胞的比值，也可能影响免疫治疗的效果，但这些数据在本研究中并未完全获取。

尽管本研究的结果提供了有价值的临床证据，但其局限性也必须被充分认识。首先，研究是回顾性的，这意味着数据收集存在一定的偏差，且无法完全排除其他可能的混杂因素。其次，样本量相对较小，这可能影响研究结果的统计效力。此外，部分关键变量（如分子特征）的缺失数据也对研究的完整性提出了挑战。这些因素都可能导致研究结论的解释受到一定限制。

尽管如此，本研究的发现仍具有重要的临床意义。它表明，在PD-L1表达水平较高的NSCLC患者中，如果在一线免疫治疗后出现原发性耐药，继续使用免疫治疗并结合铂类化疗可能是一个有效的策略。这一结果与之前的临床试验（如EMPOWER-Lung 01）相呼应，但本研究的样本量更大，提供了更丰富的现实世界数据。此外，研究还强调了在治疗过程中进行定期影像学评估的重要性，这有助于医生及时识别治疗反应不佳的患者，并调整治疗方案。

总的来说，这项研究为免疫治疗在NSCLC中的应用提供了新的视角。它不仅揭示了原发性耐药患者的临床特征，还展示了在这些患者中继续使用免疫治疗并结合化疗的潜在优势。然而，由于研究的局限性，这些结果仍需通过前瞻性研究进一步验证。此外，如何在临床实践中更有效地识别原发性耐药患者，并根据其个体情况制定更个性化的治疗方案，仍然是一个需要深入探讨的问题。随着对免疫治疗机制和肿瘤生物学特征的不断深入研究，未来可能会有更多有效的治疗策略被开发出来，以改善原发性耐药患者的预后。