通过环化和有机金属功能化实现二氢吡喃酮的模块化合成

《European Journal of Organic Chemistry》：Modular Synthesis of Dihydropyranones through Cyclization and Organometallic Functionalization

该研究开发了可靠、可扩展的3-甲氧基-4,5-二氢吡喃-2-酮（MeO-DHP-2-ones）合成方法，通过调控水含量和反应时间解决环化步骤的重复性问题，并建立其向4,5-二氢吡喃-4-酮（DHP-4-ones）的转化路径。首次实现甲氧基DHP-2-ones在氘代甲醇中的高效氘标记，为机制研究和药物开发提供新工具。

　　在天然产物化学领域，聚酮类化合物因其结构多样性与广泛的生物活性而备受关注。这类化合物通常由简单的乙酰基单元通过复杂的缩合和环化反应合成，而其中二氢吡喃酮（Dihydropyranones）结构因其独特的环状骨架与功能性基团而成为研究热点。本文探讨了一种高效且可扩展的合成方法，用于制备3-甲氧基-4,5-二氢吡喃-2-酮（MeO-DHP-2-ones）以及其进一步转化为4,5-二氢吡喃-4-酮（DHP-4-ones）和螺缩醛（spiroacetal）结构的策略。该方法基于羟基炔的碱催化环化反应，不仅在实验室规模上展现出良好的重复性，而且在多克级制备中也具有显著的实用性。

二氢吡喃酮结构广泛存在于天然产物中，例如某些具有抗寄生虫活性的化合物。这些结构的细微变化可能显著影响其生物活性，因此开发一种能够高效、可控制地对二氢吡喃酮核心进行修饰的合成方法具有重要意义。本文的研究重点在于解决羟基炔类化合物在碱性条件下的环化反应中出现的重复性问题，并探索如何通过优化反应条件实现高效的乳酸化（lactonization）反应。研究团队通过系统性的实验和理论计算，揭示了水含量和反应时间对反应效率的关键影响。最终，他们成功建立了两种优化的反应条件，分别为使用碳酸钾（K?CO?）和原位生成的甲醇钠（MeONa），这两种方法在不同底物上均能实现稳定且高产率的产物合成。

在实验过程中，研究团队发现使用氘代甲醇（deuterated methanol）可以显著提高产物的氘代程度，特别是在C5位置的氢原子被氘原子取代。这种高选择性的同位素标记特性不仅有助于理解反应机理，也为后续的药物化学研究提供了有价值的中间体。此外，团队还验证了在特定的反应条件下，乳酸化产物可以进一步转化为DHP-4-ones，这一转化过程依赖于有机金属试剂的添加以及特定的后处理条件，如使用稀盐酸（HCl）和氟硼酸二乙酯（BF?·OEt?）的组合。这种转化策略不仅在实验室中有效，而且具备良好的可扩展性，能够用于多克级的合成。

为了实现这一转化，研究团队设计了一种独特的反应后处理流程，该流程结合了酸性条件和有利于形成氧鎓离子（oxonium）的环境。通过这种策略，他们成功地将DHP-2-ones转化为DHP-4-ones，并进一步构建出螺缩醛结构。值得注意的是，虽然该方法兼容多种有机金属试剂，如有机锂和有机镁试剂，但后者在产率上略逊于前者。这一现象可能与试剂的活性及反应条件的匹配性有关，但研究团队已经通过实验验证了该方法的稳定性与可重复性。

研究过程中，团队还通过核磁共振（NMR）光谱和计算化学手段对反应机理进行了深入分析。他们发现，反应的起始步骤涉及甲氧基对炔基的亲核加成，随后通过质子化形成半缩醛中间体，并进一步激活该中间体以形成氧鎓离子。最终，该氧鎓离子在特定条件下经历可控的水解反应，生成目标产物。这些关键步骤的识别为优化反应条件提供了理论依据，同时也解释了为何水含量和反应时间对乳酸化效率具有决定性影响。

研究团队进一步验证了该方法在不同底物上的适用性，并发现其不仅适用于单一化合物，而且可以推广到多种结构相关的二氢吡喃酮骨架。这种灵活性使得该方法在药物化学和有机合成中具有广泛的潜在应用。例如，团队指出，该策略可以用于合成具有抗寄生虫活性的复杂天然产物，为相关药物的开发提供了新的思路。

此外，该研究还强调了反应条件对产物稳定性的影响。在碱性条件下，乳酸化产物可能因副反应而发生降解，而水的存在则可能加速这一过程。因此，控制反应体系中的水分含量和反应时间成为优化产率的关键。通过调整反应条件，团队成功避免了这一问题，并实现了高产率的产物合成。

最后，研究团队在支持信息中提供了详细的实验数据和反应优化信息，包括不同反应参数对产率的影响、NMR实验的具体细节以及计算化学模型的分析结果。这些数据不仅验证了研究方法的可行性，也为后续研究提供了重要的参考。同时，他们还声明没有利益冲突，并公开了所有相关数据，确保了研究的透明度与可重复性。

综上所述，本文提出了一种新型的合成策略，用于构建具有生物活性的二氢吡喃酮结构，并通过系统的实验与计算研究揭示了其反应机理。这一方法不仅提高了合成效率，还拓展了二氢吡喃酮骨架的化学多样性，为药物化学、天然产物合成以及有机反应机理研究提供了重要的工具和思路。未来，研究团队计划将该方法应用于更复杂的天然产物合成，进一步验证其在实际应用中的价值。