解析受生物启发的脂质炔基卡宾醇类物质对结核分枝杆菌的抗菌活性

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Deciphering the anti- Mycobacterium tuberculosis activity of bioinspired lipidic alkynylcarbinols

抗结核活性结构-活性关系研究：通过化学驱动的解构-重构策略，对胡萝卜素衍生物falcarindiol进行了系统性结构优化，合成了40余种立体异构体和衍生物，发现C3手性中心、C8羟基及C9-10双键为关键药效团，最终开发出MIC 0.3 μM且选择性指数242的新药候选化合物。

　　本研究旨在探索天然产物落卡林醇（falcarindiol）在抗结核分枝杆菌（Mtb）方面的结构-活性关系，通过化学驱动的去构建-重建策略，设计并合成了一系列具有抗结核活性的新型化合物。这一研究不仅揭示了落卡林醇在抗结核领域的潜力，还为开发第一类抗结核药物提供了新的思路。落卡林醇是一种典型的天然乙炔类脂质，广泛存在于多种传统药典中的草药中。由于其在抗肿瘤领域的初步研究基础，研究人员进一步将其应用于抗结核药物的开发中，希望能够在保持强大抗结核活性的同时，降低对哺乳动物细胞的毒性。

在这一研究中，研究人员设计并合成了超过40种落卡林醇的合成类似物，并对其抗结核活性和细胞毒性进行了系统评估。通过结合色谱和化学酶促拆分策略，研究人员成功分离了多个立体异构体，从而能够更精确地分析结构变化对活性的影响。通过这一系统研究，研究人员明确了结构演变的指导原则，使得抗结核活性和选择性较天然产物提高了十倍。具体而言，落卡林醇的最小抑菌浓度（MIC）降低至0.3 μM，选择性指数（SI）则达到了242。这一成果不仅为抗结核药物的设计提供了新的化学结构模型，也为未来抗结核药物的开发和研究奠定了基础。

落卡林醇属于聚乙炔类脂质（polyacetylenic lipids）家族，这类化合物在植物中广泛存在，具有多种生物活性。它们的共同特征是包含一个C17线性骨架，其中央部分嵌入了一个共有的丁二炔基醇（butadiynylcarbinol）单元，位于C-3和C-8位置之间。在C-1和C-2位置，通常为乙烯基或乙基基团，而在C-8到C-10位置则存在结构变化。例如，C-8位置的羟基基团是落卡林醇及其直接同系物的特征，而C-9和C-10位置的结构则可以是不饱和、环氧化或二羟基化的形式。这些结构变化导致了不同的生物活性表现，也影响了其对哺乳动物细胞的毒性。

研究团队关注的是这些天然产物在抗结核领域的潜力，特别是落卡林醇的抗结核活性。落卡林醇已被报道对多种结核分枝杆菌菌株表现出低至中等的生长抑制作用，包括M. avium、M. smegmatis、M. abscessus、M. fortuitum、M. aurum、M. bovis BCG以及Mtb等。然而，其最小抑菌浓度通常在6至32 μg/mL之间（即23至122 μM）。为了进一步提高其抗结核活性并减少对哺乳动物细胞的毒性，研究人员采取了化学驱动的策略，对落卡林醇的结构进行了系统改造。

在设计新型抗结核药物的过程中，研究人员首先对落卡林醇的结构进行了形式化的划分，将其分为三个主要部分：左侧的头部基团、中央的丁二炔基醇核心以及右侧的疏水性尾部。通过对这三个部分分别进行修饰或去除，研究人员评估了这些变化对落卡林醇抗结核活性和细胞毒性的影响。最终，研究人员明确了结构演变的指导原则，使得抗结核活性和选择性得到了显著提升。这一研究不仅为抗结核药物的设计提供了新的化学结构模型，也为未来抗结核药物的开发和研究奠定了基础。

结核病（TB）是一种由空气传播的细菌病原体Mtb引起的传染病和慢性炎症性疾病。Mtb已经进化出逃避免疫反应的能力，并能在人体巨噬细胞中持续存在多年。2023年，TB导致了约130万人死亡，并成为全球首要的传染病。目前，针对TB的预防和治疗方法包括一个多世纪前推出的疫苗，以及20世纪50年代和60年代发现的抗结核药物。即使是药物敏感型TB，也需要一个6个月的治疗方案，该方案结合了第一线抗结核药物异烟肼（INH）、利福平（RIF）、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。然而，这一治疗方案对近年来出现的多药耐药（MDR）菌株已经失效，这使得全球结核病危机变得更加严峻。

目前，用于治疗耐药性TB的新型抗结核药物仅有三种，分别是pretomanid、delamanid和bedaquiline，这些药物在过去50年中才被批准使用。这一现状突显了开发具有不同于传统抗结核药物作用机制的新型抗结核剂的紧迫性。值得注意的是，尽管天然产物在不同类别的抗生素中占据重要地位，但真正用于抗结核治疗的天然产物却相对较少。因此，研究团队特别关注天然产物在抗结核领域的潜力，并希望通过结构-活性关系的研究，找到更有效的抗结核化合物。

在这一研究中，研究人员首先对落卡林醇的结构进行了形式化的划分，将其分为三个主要部分：左侧的头部基团、中央的丁二炔基醇核心以及右侧的疏水性尾部。通过对这三个部分分别进行修饰或去除，研究人员评估了这些变化对落卡林醇抗结核活性和细胞毒性的影响。最终，研究人员明确了结构演变的指导原则，使得抗结核活性和选择性得到了显著提升。这一研究不仅为抗结核药物的设计提供了新的化学结构模型，也为未来抗结核药物的开发和研究奠定了基础。

研究团队通过化学驱动的策略，对落卡林醇的结构进行了系统改造。这一策略的核心在于对落卡林醇的结构进行去构建-重建，以确定哪些结构元素对抗结核活性和细胞毒性之间的平衡最为关键。通过这一方法，研究人员能够更精确地设计出具有更强抗结核活性且更低细胞毒性的化合物。这一研究不仅为抗结核药物的设计提供了新的化学结构模型，也为未来抗结核药物的开发和研究奠定了基础。

此外，研究团队还采用了一系列先进的技术手段，包括功能基因组学、荧光成像和化学蛋白质组学，以深入了解落卡林醇类化合物的抗结核作用机制。这些技术手段的应用使得研究人员能够更全面地分析落卡林醇类化合物在抗结核领域的潜力，并为后续的药物开发提供了重要的理论支持。通过这些研究，研究人员发现落卡林醇类化合物能够被特定的人类短链脱氢酶/还原酶（SDR）酶，如HSD17B11，选择性激活，从而发挥其抗结核作用。

在这一研究中，研究人员不仅关注落卡林醇的结构变化，还对其在不同植物中的分布进行了系统研究。例如，落卡林醇在胡萝卜根部组织中被发现，并且也在其他植物中出现，包括北美和亚洲的传统药用植物，如伞形科（Apiaceae）和五加科（Araliaceae）的植物。此外，研究团队还对亚洲传统药物中的甘草根部组织中的相关天然产物进行了研究，发现其中包含多种结构相似的化合物，如panaxydol和panaxytriol。这些天然产物的结构变化表明，它们在不同植物中的生物活性表现可能存在差异，同时也可能影响其对哺乳动物细胞的毒性。

研究团队的这一研究不仅为抗结核药物的设计提供了新的化学结构模型，还为未来抗结核药物的开发和研究奠定了基础。通过这一研究，研究人员发现落卡林醇类化合物在抗结核领域具有显著的潜力，并且可以通过结构优化进一步提高其活性和选择性。这一研究的成果有望为抗结核药物的开发提供新的思路，并推动相关药物的临床应用。

此外，研究团队还关注了落卡林醇类化合物在不同植物中的分布及其对不同病原体的活性表现。例如，落卡林醇在胡萝卜根部组织中被发现，并且在其他植物中也存在，包括北美和亚洲的传统药用植物。这一发现表明，落卡林醇类化合物可能在不同植物中具有相似的生物活性，但也可能因结构变化而表现出不同的作用效果。因此，研究团队在设计新型抗结核药物时，不仅考虑了落卡林醇的结构变化，还对其在不同植物中的分布进行了系统研究，以确定哪些结构元素对抗结核活性最为关键。

研究团队还采用了多种先进的技术手段，包括功能基因组学、荧光成像和化学蛋白质组学，以深入了解落卡林醇类化合物的抗结核作用机制。这些技术手段的应用使得研究人员能够更全面地分析落卡林醇类化合物在抗结核领域的潜力，并为后续的药物开发提供了重要的理论支持。通过这些研究，研究人员发现落卡林醇类化合物能够被特定的人类短链脱氢酶/还原酶（SDR）酶，如HSD17B11，选择性激活，从而发挥其抗结核作用。

在这一研究中，研究人员还关注了落卡林醇类化合物在不同植物中的分布及其对不同病原体的活性表现。例如，落卡林醇在胡萝卜根部组织中被发现，并且在其他植物中也存在，包括北美和亚洲的传统药用植物。这一发现表明，落卡林醇类化合物可能在不同植物中具有相似的生物活性，但也可能因结构变化而表现出不同的作用效果。因此，研究团队在设计新型抗结核药物时，不仅考虑了落卡林醇的结构变化，还对其在不同植物中的分布进行了系统研究，以确定哪些结构元素对抗结核活性最为关键。

研究团队的这一研究不仅为抗结核药物的设计提供了新的化学结构模型，还为未来抗结核药物的开发和研究奠定了基础。通过这一研究，研究人员发现落卡林醇类化合物在抗结核领域具有显著的潜力，并且可以通过结构优化进一步提高其活性和选择性。这一研究的成果有望为抗结核药物的开发提供新的思路，并推动相关药物的临床应用。

此外，研究团队还关注了落卡林醇类化合物在不同植物中的分布及其对不同病原体的活性表现。例如，落卡林醇在胡萝卜根部组织中被发现，并且在其他植物中也存在，包括北美和亚洲的传统药用植物。这一发现表明，落卡林醇类化合物可能在不同植物中具有相似的生物活性，但也可能因结构变化而表现出不同的作用效果。因此，研究团队在设计新型抗结核药物时，不仅考虑了落卡林醇的结构变化，还对其在不同植物中的分布进行了系统研究，以确定哪些结构元素对抗结核活性最为关键。

研究团队的这一研究不仅为抗结核药物的设计提供了新的化学结构模型，还为未来抗结核药物的开发和研究奠定了基础。通过这一研究，研究人员发现落卡林醇类化合物在抗结核领域具有显著的潜力，并且可以通过结构优化进一步提高其活性和选择性。这一研究的成果有望为抗结核药物的开发提供新的思路，并推动相关药物的临床应用。

综上所述，这一研究通过系统探索落卡林醇的结构-活性关系，为抗结核药物的设计提供了新的化学结构模型。研究团队采用化学驱动的策略，对落卡林醇的结构进行了去构建-重建，以确定哪些结构元素对抗结核活性和细胞毒性之间的平衡最为关键。通过这一方法，研究人员成功提高了抗结核活性和选择性，并为未来抗结核药物的开发和研究奠定了基础。这一研究的成果有望为抗结核药物的开发提供新的思路，并推动相关药物的临床应用。