对新（芳氧基）乙基哌啶类化合物进行精细调控，以提高其5-HT7受体的选择性、实现反向激动作用，并增强其代谢稳定性，从而提升其抗抑郁和促进认知功能的特性

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Fine-tuning 5-HT 7 receptor selectivity, inverse agonism, and metabolic stability of new (aryloxy)ethyl-piperidines toward antidepressant and pro-cognitive properties

5-HT7受体拮抗剂研究开发及药效验证，合成27个亚苯磺酰胺衍生物，发现化合物57具有高选择性和代谢稳定性，通过缩短小鼠强迫游泳不动时间和改善大鼠新物体识别认知功能，证实其抗抑郁及促认知作用，同时抑制5-HT7受体介导的MMP-9活性。

　　在当今全球范围内，情感障碍已成为导致残疾和过早死亡的主要原因之一。这类疾病包括抑郁症、双相情感障碍和焦虑症等，对患者的生活质量和社会功能造成严重影响。因此，寻找新的、有效的治疗策略显得尤为重要。当前临床使用的抗抑郁药物和第二代抗精神病药物，如沃替西汀（Vortioxetine）和鲁拉西酮（Lurasidone），被证实为5-HT7受体的强效拮抗剂，并且能够改善患有情绪障碍患者的认知功能。此外，5-HT7受体介导的基质金属蛋白酶9（MMP-9）激活在小鼠中引发了类似抑郁的行为。基于这些发现，我们设计并合成了27种新型的2-[(2-芳基/2-杂芳基)苯氧基]乙基哌啶类化合物，研究它们在体外和体内环境中的作用。这些化合物与我们实验室之前报道的5-HT7受体配体PZ-1129密切相关。我们的研究目标是探讨杂环结构对受体选择性和代谢稳定性的影响，因为芳香氧基部分被认为是决定药物对血清素和多巴胺受体亲和力的关键，同时也影响其与代谢酶的相互作用。

在药物开发过程中，选择性与代谢稳定性是两个非常重要的因素。选择性意味着药物能够特异性地作用于目标受体，而代谢稳定性则关系到药物在体内的持久性和有效性。由于5-HT7受体在中枢神经系统中广泛分布，尤其是在丘脑、下丘脑、海马、前额叶皮层和背侧脑桥核等关键区域，因此其在治疗情感障碍中的潜力巨大。然而，现有药物在选择性和代谢稳定性方面仍存在不足，这限制了它们的临床应用。例如，虽然沃替西汀和鲁拉西酮在改善认知功能方面表现出色，但它们对其他受体的亲和力可能会影响治疗效果，甚至导致副作用。因此，我们希望通过结构修饰，开发出更具选择性和代谢稳定性的5-HT7受体拮抗剂。

为了实现这一目标，我们引入了一种新的化学策略，通过将传统的长链芳基哌嗪（LCAP）结构替换为更具灵活性的（芳氧基）乙基氨基片段，并在烷基链中引入部分刚性结构，从而应用了生物等排体原则。这一策略不仅提高了化合物的结构多样性，还增强了其对5-HT7受体的特异性。我们特别关注了PZ-1129的结构，对其中的邻位芳基环进行了修饰，引入了不同取代基，以减少潜在的代谢热点，并调节电子密度。此外，我们还引入了五元和六元杂环结构，以降低化合物的整体脂溶性，从而减少氧化代谢的风险。这些结构上的调整，旨在提高化合物的代谢稳定性，使其更适用于临床研究。

在合成过程中，我们采用了传统的溶液相方法与可持续的机械化学方法相结合的方式。这种方法不仅提高了合成效率，还减少了对环境的负担，符合现代药物开发中对绿色化学的要求。合成的化合物随后被用于一系列体外和体内实验，以评估其对5-HT7受体的活性及其在治疗情感障碍中的潜在作用。其中，化合物57被发现是一种具有高选择性、强效且代谢稳定的5-HT7受体反向激动剂，能够显著抑制Gs信号通路的激活。这一特性使得化合物57在体外和体内实验中表现出良好的抗抑郁样和促认知效果。

在动物实验中，我们通过强迫游泳实验（FST）和尾悬试验（TST）评估了化合物57的抗抑郁样作用。FST是一种常用的评估抗抑郁药物效果的实验，通过测量动物在水中不动的时间来判断其抗抑郁能力。TST则通过观察动物悬挂在杆上的时间来评估其情绪状态。实验结果表明，化合物57能够显著缩短小鼠在FST中的不动时间，这表明其具有抗抑郁的潜力。此外，我们还通过新型物体识别实验（NOR）评估了化合物57在促进认知功能方面的效果。NOR是一种评估动物学习和记忆能力的实验，通过测量动物对新物体的探索时间来判断其认知状态。实验结果显示，化合物57在大鼠中表现出显著的促认知作用，进一步支持了其作为潜在抗抑郁药物的前景。

除了评估其对5-HT7受体的直接作用，我们还研究了化合物57对MMP-9活性的影响。MMP-9是一种在抑郁症患者血液中水平升高的酶，其活性被认为与抑郁行为有关。我们通过体外实验发现，化合物57能够有效抑制5-HT7受体介导的MMP-9活性，其效果与已知的5-HT7受体拮抗剂SB-269970相当。这一发现进一步验证了化合物57在治疗抑郁症中的潜力。此外，我们还通过分子对接技术，对化合物57与5-HT7受体的相互作用进行了深入分析，以理解其选择性和代谢稳定性的分子机制。

在讨论部分，我们指出尽管大多数已报道的5-HT7受体拮抗剂能够特异性地结合该受体，但它们通常也表现出对其他血清素和多巴胺受体的显著亲和力，这可能影响其治疗效果。因此，我们强调了开发更具选择性的5-HT7受体拮抗剂的重要性。此外，我们还讨论了化合物57在体外和体内实验中表现出的良好药代动力学特性，包括较高的生物利用度和较低的代谢清除率。这些特性使得化合物57更有可能成为有效的抗抑郁药物。

本研究的结论表明，我们成功开发出一个由27种化合物组成的库，这些化合物是基于PZ-1129的4-氟苯磺酰胺衍生物。通过结构修饰，我们探索了杂环结构对受体选择性和代谢稳定性的影响。研究结果不仅为5-HT7受体在治疗情感障碍中的作用提供了新的证据，也为未来药物开发提供了重要的参考。化合物57作为其中最具潜力的候选药物，展现了其在改善抑郁样行为和认知功能方面的双重作用。这一发现为开发新型抗抑郁药物提供了新的方向，同时也为理解5-HT7受体在情绪调节中的作用机制提供了新的视角。

本研究的成果具有重要的临床意义。5-HT7受体作为治疗抑郁症和认知障碍的新靶点，其在信号通路中的作用机制仍需进一步探索。化合物57的成功开发不仅验证了我们提出的结构修饰策略的有效性，也为未来研究提供了重要的实验基础。此外，研究中采用的机械化学方法为药物合成提供了一种新的、可持续的途径，有助于减少化学废弃物的产生，提高合成效率。这些方法的结合不仅提高了研究的科学价值，也体现了现代药物开发中对环保和可持续性的重视。

总的来说，本研究通过结构修饰和合成策略的创新，成功开发出一种新型的5-HT7受体拮抗剂，化合物57。该化合物在体外和体内实验中表现出良好的抗抑郁样和促认知效果，同时具有较高的选择性和代谢稳定性。这些特性使得化合物57成为治疗情感障碍的潜在候选药物。研究结果不仅为药物开发提供了新的思路，也为理解5-HT7受体在情绪调节中的作用机制提供了重要的实验依据。未来的研究可以进一步探讨化合物57的临床应用前景，以及其与其他治疗靶点的相互作用机制。通过不断优化药物结构，提高其选择性和代谢稳定性，我们有望开发出更安全、更有效的抗抑郁药物，为患者提供更好的治疗选择。