综述：肽介导的miRNA调控：一种新型癌症治疗策略

《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》：Peptide-Mediated Modulation of miRNAs: A Novel Therapeutic Strategy for Cancer

本文综述了miRNA在癌症中的双重作用及其与肽疗法的协同机制，探讨了肽通过靶向递送、稳定抑癌miRNA和降解致癌miRNA发挥的治疗潜力，并分析了当前面临的递送效率、稳定性及安全性挑战，展望了多模态治疗和AI辅助设计的未来方向。

　　微小RNA（miRNA）是基因表达调控中的关键分子，其在癌症发生和发展中的作用日益受到关注。miRNA通过调控信使RNA（mRNA）的稳定性与翻译效率，影响着多种重要的细胞过程，如细胞增殖、凋亡、分化和代谢。这些小分子非编码RNA在癌症中的异常表达可能成为疾病进展的重要因素，其功能的紊乱会促进肿瘤形成、转移以及对治疗的抵抗。同时，治疗性肽类药物因其高特异性、低毒性以及与核酸分子的高效相互作用，正成为调控miRNA活性的有希望的手段。本文旨在综述肽介导的miRNA调控策略在癌症治疗中的应用，并探讨其在未来精准医学中的潜力。

癌症是一种复杂的疾病，其全球影响正在不断扩大。根据最新的统计数据，癌症已成为全球第二大死亡原因，尤其在美国，其死亡率仅次于心血管疾病。预计到2040年，全球癌症病例数将比2021年的1919万例增加54.9%，这一增长主要归因于人口老龄化与增长。癌症的发生与细胞增殖失控、DNA修复失调、生长抑制因子逃避以及转移等机制密切相关，这些机制涉及多种分子和遗传通路的异常。随着对这些通路研究的深入，miRNA的调控成为癌症治疗中一个重要的研究方向。

miRNA的调控涉及多个复杂的生物过程，包括其生物合成、成熟和功能实现。miRNA的生物合成始于细胞核，通过RNA聚合酶II转录miRNA前体（pri-miRNA），这些前体通过Drosha和DGCR8组成的微处理器复合物进一步加工为前体miRNA（pre-miRNA）。随后，pre-miRNA通过Exportin-5转运至细胞质，并由Dicer酶切割成成熟的miRNA双链，其中一条链（引导链）被整合进RNA诱导的沉默复合物（RISC）中，以识别并抑制其靶mRNA。这种调控机制在癌症中的异常表现，可能源于遗传、表观遗传和转录调控的改变，以及miRNA生物合成与降解通路的干扰。

miRNA在癌症中的作用具有双重性，既可作为致癌因子（oncomiR）促进肿瘤发展，也可以作为抑癌因子（tumour suppressor）抑制肿瘤发生。例如，miR-21在80%的实体瘤中被过度表达，其通过抑制PTEN和PDCD4等肿瘤抑制因子，促进细胞存活和增殖。而let-7家族成员则常被下调，导致RAS和HMGA2等致癌基因的表达增加，从而推动肿瘤的侵袭和转移。此外，miR-34家族在多种癌症中具有肿瘤抑制功能，其表达的丧失与肿瘤耐药性和侵袭性增强有关。这些发现表明，miRNA在癌症调控中扮演着重要角色，因此，其异常表达成为癌症治疗中需要关注的重点。

治疗性肽在癌症治疗中的应用，正逐渐成为一种新的治疗策略。这类肽具有较高的靶向特异性，能够与细胞内的多种分子（如受体、酶和RNA）相互作用，同时具备较低的毒性。肽可以用于直接诱导癌细胞凋亡，通过破坏线粒体完整性或在癌细胞膜上形成孔洞，也可以作为靶向载体，将药物、放射性同位素或纳米颗粒递送到肿瘤部位。此外，肽还能够调控关键的信号通路，如抑制致癌蛋白-蛋白相互作用、抑制血管生成等。这些功能使肽成为多用途的抗癌工具，为癌症治疗提供了新的可能性。

在癌症治疗中，肽可以用于调节miRNA的稳定性与降解过程。例如，miRNA的降解策略，如通过miRNase介导的降解，可以有效降低致癌miRNA的水平，从而恢复正常的基因表达调控。此外，肽还可以通过与特定RNA序列的结合，阻断miRNA与mRNA的相互作用，防止其对靶基因的抑制。这一过程可能通过竞争性结合或改变RNA结构，从而实现对miRNA功能的阻断。例如，通过与miR-21的结合，某些肽能够显著降低其表达水平，并增加其靶蛋白PDCD4的表达，从而抑制癌细胞的增殖。

治疗性肽的另一个重要应用是作为miRNA调控的载体，通过与miRNA形成复合物，实现其在细胞内的有效递送。例如，通过将肽与miRNA结合，可以提高miRNA在靶细胞中的稳定性，同时减少其在体内的降解。这种结合方式不仅提高了miRNA的生物利用度，还增强了其在肿瘤细胞中的靶向性。此外，通过特定的化学修饰，如环化、PEG化和脂质化，可以进一步提高肽的稳定性与生物活性，从而克服其在体内快速降解和清除的问题。

随着对miRNA调控机制的深入研究，肽在癌症治疗中的应用也呈现出新的发展趋势。例如，通过结合计算化学和人工智能技术，可以更高效地设计和优化肽的结构，以实现对特定miRNA的靶向性调控。此外，新型的纳米材料递送系统，如肽修饰的脂质体、水凝胶、胶束和聚合物纳米颗粒，能够提供更好的生物利用度、可控释放和靶向递送能力。这些技术不仅提高了肽在体内的稳定性和生物活性，还为开发更安全、更有效的治疗策略提供了可能。

然而，尽管肽在miRNA调控中展现出巨大的潜力，但仍然存在一些挑战。例如，目前在人体中的miRNA编码肽（miPEPs）的识别仍处于初级阶段，且多数研究仍停留在体外或动物模型中，缺乏足够的临床验证。此外，miRNA调控网络的复杂性使得在体内寻找特定的治疗靶点变得困难。为了克服这些障碍，未来的研究应更加关注于多层面的调控策略，包括对多个miRNA的协同调控、对转录因子和信号通路的整合调控，以及对整个基因和蛋白质相互作用网络的系统性干预。

综上所述，肽与miRNA的相互作用为癌症治疗提供了新的思路和方法。通过精准调控miRNA的表达与功能，肽能够有效恢复正常的基因表达，抑制肿瘤的生长与转移，并提高治疗效果。尽管目前仍面临一些挑战，但随着肽工程技术和纳米材料递送系统的不断发展，以及人工智能和计算化学在药物设计中的应用，肽在癌症治疗中的潜力将进一步被挖掘和利用。未来的癌症治疗可能会更多地依赖于肽介导的miRNA调控策略，以实现更加精准、高效和个性化的治疗目标。