《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》：Paclitaxel and rose bengal loaded microbubbles for the ultrasound targeted chemo-sonodynamic therapy of pancreatic cancer
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超声靶向微泡药物载体ST-001通过结合紫杉醇与Rose Bengal，显著提升胰腺癌小鼠模型生存期（较常规化疗高2倍，剂量减少86%），并证实其安全性。
杰克·赖特（Jack Wright）|基兰·洛根（Keiran Logan）|托马斯·麦凯格（Thomas McKaig）|苏坎塔·卡米拉（Sukanta Kamila）|克洛伊·麦克莱纳汉（Chloe McClenaghan）|希瑟·内斯比特（Heather Nesbitt）|马克·A·泰勒（Mark A. Taylor）|马克·洛夫（Mark Love）|埃莉诺·斯特赖德（Eleanor Stride）|阮家玲（Jia-Ling Ruan）|安东尼·P·麦克黑尔（Anthony P. McHale）|约翰·F·卡兰（John F. Callan）
英国北爱尔兰科莱雷恩（Coleraine）阿尔斯特大学（University of Ulster）生物医学科学研究所（Biomedical Sciences Research Institute）
摘要
尽管在过去五十年中癌症治疗取得了显著进展，但胰腺癌的生存率基本没有变化。化疗作为胰腺癌的治疗方法的效果受到致密且具有保护性的肿瘤间质的限制，这种间质阻碍了药物的输送。超声靶向微泡破坏（UTMD）已成为提高化疗药物向实体瘤输送效率的一种有前景的策略。在本研究中，我们报告了一种新型微泡（MB）制剂ST-001的开发和评估，该制剂结合了紫杉醇（paclitaxel）和罗丝班加尔（Rose Bengal）声敏剂，用于胰腺癌的靶向化疗-声动力疗法。在胰腺癌的小鼠模型中，我们展示了使用ST-001的UTMD原理：通过B模式超声成像观察微泡在肿瘤内的积聚情况以及治疗性超声应用后的清除过程。临床前疗效研究表明，接受ST-001治疗的小鼠生存时间显著延长，其生存时间是接受标准泰索尔（Taxol）治疗小鼠的两倍多，尽管它们仅接受了14%的紫杉醇剂量。此外，对健康小鼠进行的临床前毒理学研究显示ST-001具有良好的安全性，在关键血液学和血液生化指标以及脾脏、肝脏和肾脏的组织学检查中均未观察到不良反应。
引言
过去五十年来，胰腺癌的生存率基本保持不变，预计到2030年它将成为癌症相关死亡的第二大原因[1]。化疗在该疾病的所有阶段都被使用，无论是作为新辅助治疗、辅助治疗还是姑息治疗。吉姆-阿布拉赞（Gem-Abraxane，吉西他滨和阿布拉赞的组合）是用于胰腺癌的最广泛使用的化疗方案之一[2]。阿布拉赞由纳米级白蛋白结合的紫杉醇组成，旨在解决传统紫杉醇治疗中的输送问题[3]。由于紫杉醇在水中的溶解度较低，通常使用聚氧乙烯蓖麻油溶剂（Cremaphor）来溶解紫杉醇以进行静脉注射，这种制剂以泰索尔（Taxol）的名称销售[4]。然而，这种制剂会导致输注过敏反应，需要预先使用类固醇和抗组胺药[5]。无溶剂版本的阿布拉赞显示出更优的药理特性，能够输送比泰索尔更高的紫杉醇剂量[6]。
受此启发，我们假设尽管泰索尔通常不用于治疗胰腺癌，但如果能够更有效地输送，它仍然可以成为有效的治疗手段，正如阿布拉赞的成功案例所示。我们之前已经证明，超声靶向微泡破坏（UTMD）是一种将多种药物有效输送到实体瘤的有效方法[7]。UTMD利用脂质或聚合物稳定的、充满气体的微泡（MB），这些微泡装载了药物。静脉注射后，低强度超声会在目标部位（如肿瘤）破裂微泡，从而促进药物的局部释放[8]。这种方法的另一个优点是，微泡惯性空化产生的微喷射效应能够增强药物通过原本不透水的组织的传输[9,10]。这对于胰腺癌尤为重要，因为致密的纤维化间质会阻碍通过传统全身给药方式输送的药物的吸收[11]。
在本手稿中，我们报告了携带紫杉醇的磷脂稳定微泡的配方、特性以及临床前疗效/安全性测试，以及声动力疗法（SDT）敏剂罗丝班加尔（Rose Bengal，RB）的实验。考虑到临床应用，我们使用了经过改造的磷脂DSPE（DSPE-RB）来装载RB，使得装载了紫杉醇/RB的微泡（ST-001）可以制成预混悬液并在使用前立即激活。我们在两种胰腺癌细胞系（Panc-01和T110299）以及胰腺癌的小鼠模型中评估了ST-001介导的化疗-SDT的疗效。UTMD过程通过B模式超声成像在体内得到验证，ST-001制剂的安全性也在健康的非肿瘤小鼠中得到了确认。
材料与试剂
磷脂1,2-二苯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DBPC）和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基（聚乙二醇）-2000]（DSPE-PEG(2000）购自Avanti Polar Lipids（美国阿拉巴斯特，Alabaster）。DSPE-RB的制备方法如McKaig等人所述[7]。胆固醇购自Sigma Aldrich（美国密苏里州圣路易斯，St. Louis），全氟丙烷（PFP）购自F2 Chemicals Ltd（英国普雷斯顿，Preston），紫杉醇购自LC实验室（中国）。此外还购买了三醋精（Triacetin）。
结果与讨论
图1a展示了根据2.2节所述制备的ST-001微泡（MB）的横截面示意图。这种结构得到了紫杉醇/三醋精疏水性质和磷脂两亲性质的支持：磷脂在疏水性PFP气体周围自组装，使紫杉醇/三醋精嵌入微泡壳的疏水酰基链区域，而亲水性的罗丝班加尔则附着在壳表面。
结论
总之，在一种侵袭性的胰腺癌临床前小鼠模型中，使用新型ST-001微泡制剂的UTMD显示出比传统泰索尔化疗更高的疗效。通过将紫杉醇纳入微泡壳中，这种无溶剂输送方式结合UTMD的靶向释放和SDT的治疗效果，能够在标准紫杉醇剂量的较低比例下实现更强的抗肿瘤效果。
作者贡献声明
杰克·赖特（Jack Wright）：撰写、审稿与编辑、方法学、实验研究。基兰·洛根（Keiran Logan）：撰写、审稿与编辑、方法学、实验研究、数据管理。托马斯·麦凯格（Thomas McKaig）：撰写、审稿与编辑、方法学。苏坎塔·卡米拉（Sukanta Kamila）：方法学。克洛伊·麦克莱纳汉（Chloe McClenaghan）：方法学。希瑟·内斯比特（Heather Nesbitt）：方法学。马克·A·泰勒（Mark A. Taylor）：验证。马克·洛夫（Mark Love）：验证。埃莉诺·斯特赖德（Eleanor Stride）：撰写、审稿与编辑。阮家玲（Jia-Ling Ruan）：撰写、审稿与编辑、方法学。安东尼·P·麦克黑尔（Anthony P. McHale）：撰写——
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：J.C、A.McH、E.S和M.A.T是SonoTarg有限公司的联合创始人。
致谢
T.McK和S.K感谢英国工程与物理科学研究委员会（EPSRC）提供的博士后奖学金支持（参考编号：EP/X033015/1）。
