体外两阶段单室释放试验数据以及吸收/制剂模型（PBBM）用于解释缬沙坦制剂的生物等效性失败现象

《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》：In vitro two stage one compartment dumping test data and absorption/formulation PBBM modeling to explain a bioequivalence failure of valsartan formulations

本研究采用简化的动态两阶段单室体外溶解方法（dumping测试），结合基于生理学的生物制药模型（PBBM），验证了其预测口服固定剂量复方制剂（缬沙坦/氢氯噻嗪）生物等效性的可行性。通过引入时间缩放因子和吸收缩放因子，模型成功将体外溶解数据与体内药代动力学参数（Cmax、AUC）相关联，预测误差均低于15%，验证了IVIVC的有效性。结果显示， dump测试能准确模拟不同制剂的溶出行为，并解释生物等效性失败案例，证明其为低成本、高效比的生物预测工具。

　　在当今药物研发和质量控制领域，生物预测性体外溶解方法已成为评估药物制剂是否具有生物等效性的重要工具。随着专利到期后仿制药的开发需求增加，科学家们致力于寻找一种既高效又经济的体外评估手段，以减少对动物实验和人体试验的依赖。本文探讨了一种简化版的动态溶解方法——“dumping test”，并将其与生理学基础的生物药剂学模型（PBBM）结合，用于预测口服制剂在体内的生物等效性表现。

“Dumping test”是一种两阶段单室的体外溶解技术，旨在模拟胃肠道中从胃部到肠道的过渡过程。该方法通过使用特定的模拟胃液（FaSSGF）和模拟肠液（FaSSIF），分别代表胃和肠道环境，以评估药物在不同阶段的释放行为。与传统的体外溶解方法相比，这种方法不仅减少了设备复杂性，还能够在一定程度上反映药物在体内的实际释放情况。通过这种方式，研究人员可以更有效地预测药物的体内吸收情况，从而为生物等效性评估提供科学依据。

本文研究的重点是一种包含valsartan（BCS IV类）和hydrochlorothiazide（BCS III类）的固定剂量组合制剂。valsartan因其低溶解性和低渗透性，被认为是一个具有挑战性的药物，其生物等效性评估通常需要结合体外和体内数据。相比之下，hydrochlorothiazide具有较高的溶解性和渗透性，因此在体外溶解测试中表现较为稳定。研究团队通过使用“dumping test”方法获取了体外溶解数据，并将其整合到PBBM模型中，以预测药物在体内的血药浓度曲线。通过引入时间缩放因子和吸收缩放因子，研究人员进一步优化了模型的预测能力，使其更符合体内实际情况。

研究结果显示，通过“dumping test”获得的体外数据与体内生物等效性数据之间的关系是可靠的，并且能够准确预测药物的血药浓度峰值（Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）。对于非生物等效的制剂（NBE），其体外溶解曲线与参考制剂（REF）相比显示出显著差异，这种差异在体内也得到了验证。具体而言，NBE制剂在体内的Cmax和AUC均高于参考制剂，表明其释放速度和吸收效率存在差异。而生物等效制剂（BE）在体外和体内的表现则较为一致，说明其释放行为和吸收特性与参考制剂相似。

此外，研究还发现，某些辅料（如sorbitol）对药物的吸收特性具有重要影响。虽然sorbitol在体外溶解过程中不会直接改变药物的释放速率，但其在体内的作用却可能改变药物的渗透性，从而影响整体的生物利用度。通过引入吸收缩放因子（m），研究团队能够更准确地反映这些辅料对药物体内吸收的影响。具体而言，sorbitol含量较高的制剂表现出更高的吸收速率，这表明其在体内更接近参考制剂的吸收行为。这一发现为未来制剂开发中如何优化辅料配方提供了重要参考。

值得注意的是，尽管“dumping test”是一种相对简化的体外溶解方法，但其预测能力并未受到明显影响。通过使用时间缩放因子和吸收缩放因子，该模型能够在一定程度上模拟复杂的体内过程，包括胃肠道转运和药物渗透性变化。这种方法的优势在于其操作简便、成本较低，并且能够提供可靠的预测结果，适用于药物质量控制和仿制药开发的多个阶段。相比之下，更复杂的多室体外模拟系统虽然能够更精确地反映生理环境，但其操作成本和时间投入较高，限制了其在日常应用中的普及。

在实际应用中，该模型不仅可以用于评估现有制剂的生物等效性，还可以用于预测新制剂的体内表现。通过在体外溶解实验中控制辅料的种类和含量，研究人员可以利用模型预测药物在体内的吸收情况，从而优化制剂设计。例如，通过调整sorbitol的含量，可以调节药物的释放速率和吸收效率，使其更接近参考制剂的体内表现。这种方法为制药企业提供了更加灵活和高效的药物开发路径，特别是在仿制药研发过程中，能够显著降低实验成本并加快产品上市进程。

从更广泛的角度来看，这一研究为体外-体内相关性（IVIVC）的建立提供了新的思路。传统的IVIVC方法通常依赖于复杂的多室系统，而本文提出的方法则通过简化实验流程，实现了对药物体内行为的准确预测。这种方法不仅适用于valsartan和hydrochlorothiazide的组合制剂，也可能适用于其他具有类似溶解性和渗透性的药物。通过这种方式，制药企业可以在药物研发早期阶段就对制剂性能进行评估，从而减少后期实验所需的工作量和资源投入。

此外，该研究还强调了生理学基础生物药剂学模型（PBBM）在药物开发中的重要性。PBBM能够整合药物的物理化学特性、制剂设计和生理参数，从而更全面地描述药物在体内的行为。通过结合“dumping test”和PBBM模型，研究人员不仅能够预测药物的体内吸收情况，还可以进一步分析药物释放、胃肠道转运和吸收机制之间的相互作用。这种综合性的模型有助于更深入地理解药物在体内的行为，从而为药物开发和质量控制提供科学依据。

在实际应用中，该模型还可以用于评估药物在不同环境下的稳定性。例如，通过模拟不同胃肠道条件（如pH变化、胃排空速率和肠转运时间），研究人员可以预测药物在不同人群中的表现，从而优化制剂设计以满足不同患者的生理需求。这种方法在个性化药物开发和老年患者药物优化中具有重要应用价值，特别是在那些胃肠道功能受损的患者群体中，能够更准确地预测药物的吸收情况，提高治疗效果。

综上所述，本文提出了一种结合“dumping test”和PBBM模型的简化体外方法，用于预测药物的体内生物等效性表现。这种方法不仅操作简便、成本较低，而且预测准确度较高，能够有效反映药物在体内的释放和吸收行为。通过引入时间缩放因子和吸收缩放因子，该模型能够更全面地模拟体内环境，从而提高预测的可靠性。这一研究为药物开发和质量控制提供了新的工具，有助于加快仿制药的研发进程，并提高药物的安全性和有效性。